Принципы построения метаболических протоколов лечения онкологических заболеваний

Принципы построения метаболических протоколов лечения онкологических заболеваний

Автор: Станислав Болотов
Молекулярный онконутрициолог, независимый аналитический исследователь в области
метаболической онкологии
Основатель S.A.I.D - Laboratory Solutions

Официальные ресурсы:
Telegram-канал SAID Laboratory Solutions
https://t.me/+Uwpv6OpoO4NjNzNi

Личный Telegram
https://t.me/+_ZhagNcp9TFlZDY6

Яндекс.Дзен
https://dzen.ru/id/641b10685537803555a3e15a

Полная версия на: Boosty
https://boosty.to/stas403/donate

Основные основы и киты

Аннотация

Метаболическая перестройка опухолевых клеток является устойчивым феноменом, наблюдаемым во множестве типов злокачественных новообразований и отражающим требования пролиферации, адаптации к гипоксии, биосинтетическим нагрузкам и хроническому редокс-стрессу. Концепция метаболической онкологии рассматривает опухоль как систему, в которой генетические и эпигенетические события реализуются через метаболические программы, формирующие рост, устойчивость и взаимодействие с микроокружением. Классическое наблюдение аэробного гликолиза (эффект Варбурга) переосмыслено как компонент более широкой сети метаболических адаптаций, включающих глутаминолиз, липидный обмен, перестройку редокс-гомеостаза, управление кислотно-основным состоянием опухолевой ткани и метаболические взаимодействия с микроокружением.

Цель данной работы - сформировать унифицированную аналитическую рамку построения метаболических протоколов: от фундаментальных принципов и «биохимических уязвимостей» до архитектуры многоуровневых комбинированных стратегий. Центральным элементом статьи выступает модель «десяти китов» метаболической терапии - набора опорных принципов, которые могут использоваться как методологическая матрица при конструировании протоколов и при интерпретации метаболического фенотипа опухоли.

Основанием служат ключевые работы по метаболизму опухолей и его связи с пролиферацией и онкогенным сигналингом (VanderHeiden, Cantley, Thompson; Pavlova, Thompson; Dang; Hanahan; Warburg; Seyfried), а также обзоры по гипоксической перестройке и регуляции pH, включая HIF-1, карбоангидразы (CA IX/CA XII) и транспорт лактата (MCT1/MCT4).

Ключевые слова (7)

Станислав Болотов, метаболическая онкология, метаболизм опухоли, эффект Варбурга, редокс-биология, лактат, Press-Pulse

1. Введение

Онкология долгое время развивалась в доминирующей генетической парадигме, где злокачественная трансформация объяснялась накоплением мутаций, нарушающих контроль пролиферации, смерти клетки и дифференцировки. При этом уже ранние экспериментальные наблюдения показали, что опухолевые клетки системно отличаются от нормальных по энергетическому обмену, в частности по сочетанию дыхания и ферментации. Исторически ключевым стало описание Отто Варбургом феномена, при котором опухолевые клетки демонстрируют высокий поток гликолиза и продукцию лактата даже при наличии кислорода.

Современная интерпретация эффекта Варбурга существенно расширилась. Важнейший тезис состоит в том, что метаболические программы опухоли обслуживают не только генерацию АТФ, но и биосинтетические нужды быстрого деления: создание строительных блоков (нуклеотиды, аминокислоты, липиды), поддержание редокс-гомеостаза и адаптацию к гипоксии и колебаниям субстратов. Эта логика систематизирована в ключевом обзоре VanderHeiden, Cantley и Thompson, где аэробный гликолиз рассматривается как метаболический режим пролиферирующей клетки, а не исключительно как «поломка» дыхания.

Дальнейшая эволюция области привела к концепции «hallmarksofcancermetabolism». Pavlova и Thompson предложили организующую рамку, описывающую повторяющиеся типы метаболических адаптаций опухолей: от дерегулированного захвата питательных веществ до метаболических взаимодействий с микроокружением и метаболит-зависимой регуляции экспрессии генов.

Параллельно Dang и соавторы показали, что онкогенный сигналинг (например, MYC, PI3K-AKT-mTOR, HIF-1) не просто коррелирует с метаболизмом, а прямо перенастраивает пути гликолиза, глутаминолиза и биосинтеза, формируя метаболические зависимости, которые могут быть интерпретированы как уязвимости.

В этом контексте возникает практическая методологическая проблема: «метаболические протоколы» часто собираются как перечни модулей без единой биохимической архитектуры, без явной привязки к фенотипу опухоли и без иерархии целей. Настоящая статья предлагает аналитическую структуру, где построение протокола начинается не с списка вмешательств, а с модели: (а) метаболический фенотип и ключевые уязвимости, (б) десять базовых принципов («китов»), (в) архитектура многоуровневого давления и адаптивной динамики.

Список литературы

1. Warburg O. On the origin of cancer cells [Опроисхождениираковыхклеток]. Science [Наука]. 1956.
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation [Признакирака: следующеепоколение]. Cell [Клетка]. 2011.
3. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation [ПониманиеэффектаВарбурга: метаболическиетребованияклеточнойпролиферации]. Science [Наука]. 2009.
4. Pavlova NN, Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism [Формирующиесяпризнакиметаболизмарака]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2016.
5. Pavlova NN, Thompson CB. The hallmarksofcancermetabolism: Stillemerging [Признаки метаболизма рака: всё ещё формируются]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2022.
6. Dang CV. Links between metabolism and cancer [Связимеждуметаболизмомираком]. Genes& Development [Гены и развитие]. 2012.
7. Seyfried TN, Yu G, Maroon JC, D’Agostino DP. Press-pulse: a novel therapeutic strategy for the metabolic management of cancer [Press-Pulse: новаятерапевтическаястратегияметаболическогоуправленияраком]. NutrMetab (Lond) [Питание и метаболизм]. 2017.
8. DeBerardinis RJ, Chandel NS. Fundamentals of cancer metabolism [Основыметаболизмарака]. Science Advances [Научные достижения]. 2016.
9. Ward PS, Thompson CB. Metabolicreprogramming: a cancerhallmarkeven Warburg didnotanticipate [Метаболическое перепрограммирование: признак рака, который Варбург не предвидел]. Cancer Cell [Раковая клетка]. 2012.
10. Cairns RA, Harris IS, Mak TW. Regulation of cancer cell metabolism [Регуляцияметаболизмараковыхклеток]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2011.
11. Cantor JR, Sabatini DM. Cancercellmetabolism: onehallmark, manyfaces [Метаболизм раковых клеток: один признак, много лиц]. Cancer Discovery [Открытия в онкологии]. 2012.
12. Hsu PP, Sabatini DM. Cancercellmetabolism: Warburg andbeyond [Метаболизм раковых клеток: Варбург и далее]. Cell [Клетка]. 2008.
13. Vyas S, Zaganjor E, Haigis MC. Mitochondria and cancer [Митохондрииирак]. Cell [Клетка].
14. Weinberg F, Chandel NS. Reactiveoxygenspecies-dependentsignalingregulatescancer [Сигналинг, зависящий от активных форм кислорода, регулирует рак]. TrendsinBiochemical Sciences [Тренды биохимических наук]. 2009.
15. Sullivan LB, Gui DY, Vander Heiden MG. Altered metabolite levels in cancer [Изменённыеуровниметаболитовприраке]. CancerMetabolism [Метаболизм рака]. 2016.
16. Gatenby RA, Gillies RJ. Why do cancers have high aerobic glycolysis? [Почему у опухолей высокий аэробный гликолиз?]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2004.
17. Gillies RJ, Pilot C, Marunaka Y, Fais S. Targetingacidityincanceranddiabetes [Таргетирование кислотности при раке и диабете]. BiochimBiophysActaRevCancer [ББА: обзоры по раку]. 2019.
18. Liberti MV, Locasale JW. The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? [Эффект Варбурга: чем он полезен раковым клеткам?]. TrendsBiochemSci [Тренды биохимических наук]. 2016.
19. VanderHeiden MG. Targetingcancermetabolism: a therapeuticwindowopens [Таргетирование метаболизма рака: открывается терапевтическое окно]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: открытие лекарств]. 2011.
20. Galluzzi L et al. Metabolic targets for cancer therapy [Метаболическиемишенидлятерапиирака]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: открытие лекарств]. 2013.

Гликолиз, лактат, pH, транспорт (MCT), гипоксия, HIF

1. Semenza GL. HIF-1 and mechanisms of hypoxia sensing [HIF-1 имеханизмывосприятиягипоксии]. CurrOpin Cell Biol [Текущее мнение: клеточная биология]. 2001.
2. Semenza GL. Hypoxia-induciblefactorsinphysiologyandmedicine [Гипоксия-индуцируемые факторы в физиологии и медицине]. Cell [Клетка]. 2012.
3. Denko NC. Hypoxia, HIF1 andglucosemetabolisminthesolidtumour [Гипоксия, HIF-1 и метаболизм глюкозы в солидной опухоли]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2008.
4. Doherty JR, Cleveland JL. Targetinglactatemetabolismforcancertherapeutics [Таргетирование метаболизма лактата в онкотерапии]. J Clin Invest [Журнал клинических исследований]. 2013.
5. Parks SK, Chiche J, Pouyssegur J. pH control mechanisms of tumor survival and growth [Механизмыконтроля pH длявыживанияиростаопухоли]. J Cell Physiol [Физиология клетки]. 2011.
6. Halestrap AP. The monocarboxylate transporter family - structure and functional characterization [Семействопереносчиковмонокарбоксилатов: структураифункции]. IUBMB Life [Жизнь IUBMB]. 2012.
7. Sonveaux P etal. Targetinglactate-fueledrespirationselectivelykillshypoxictumorcells [Таргетирование дыхания на лактате селективно убивает гипоксические опухолевые клетки]. J Clin Invest [Журнал клинических исследований]. 2008.
8. Fischer K etal. Inhibitoryeffectoftumorcell-derivedlacticacidonhuman T cells [Ингибирующий эффект молочной кислоты опухоли на Т-клетки человека]. Blood [Кровь]. 2007.
9. Colegio OR et al. Functional polarization of tumor-associated macrophages by tumor-derived lactic acid [Функциональнаяполяризация TAM лактатомопухоли]. Nature [Природа]. 2014.
10. Swietach P, Vaughan-Jones RD, Harris AL. Regulation of tumor pH and the role of carbonic anhydrase 9 [Регуляция pH опухолииролькарбоангидразы 9]. CancerMetastasisRev [Обзоры метастазов]. 2007.
11. Pastorekova S, Pastorek J. Cancer-related carbonic anhydrase IX and XII [Опухоль-ассоциированныекарбоангидразы IX и XII]. BiochimBiophysActa [ББА]. 2014.
12. McDonald PC, Winum JY, Supuran CT, Dedhar S. Recent developments in targeting carbonic anhydrase IX for cancer therapeutics [Новоевтаргетировании CA IX]. Oncotarget [Онкотаргет]. 2012.
13. Supuran CT. Carbonicanhydrases: noveltherapeuticapplicationsforinhibitorsandactivators [Карбоангидразы: новые терапевтические применения ингибиторов и активаторов]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: открытие лекарств]. 2008.
14. Chiche J, Pouyssegur J. Carbonic anhydrase IX and cancer metabolism [CA IX иметаболизмрака]. Oncogene [Онкоген]. 2010.
15. Hirschhaeuser F et al. Multicellular tumor spheroids: an underestimated tool is catching up again [Опухолевыесфероидыкакмодельмикросреды]. J Biotechnol [Биотехнология]. 2010.

Глутамин, азот, аноплероз, MYC

1. DeBerardinis RJ et al. The biology of cancer: metabolic reprogramming fuels cell growth and proliferation [Биологиярака: метаболическоеперепрограммированиепитаетрост]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2008.
2. Altman BJ, Stine ZE, Dang CV. From Krebs to clinic: glutamine metabolism to cancer therapy [ОтКребсакклинике: глутаминитерапиярака]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2016.
3. Wise DR, Thompson CB. Glutamine addiction: a new therapeutic target in cancer [Глутамин-зависимостькакмишень]. TrendsBiochemSci [Тренды биохимических наук]. 2010.
4. Hensley CT, Wasti AT, DeBerardinis RJ. Glutamine and cancer: cell biology, physiology, and clinical opportunities [Глутаминирак]. J Clin Invest [Журнал клинических исследований]. 2013.
5. Dang CV. MYC on the path to cancer [MYC напутикраку]. Cell [Клетка]. 2012.
6. Yuan J et al. Glutamine metabolism and the cancer microenvironment [Глутаминимикроокружение]. CancerLett [Онкологические письма]. 2017.
7. Cluntun AA, Lukey MJ, Cerione RA, Locasale JW. Glutamine metabolism in cancer: understanding the heterogeneity [Гетерогенностьглутаминовогометаболизма]. TrendsCancer [Тренды рака]. 2017.

Липиды, FAO, мембраны, SREBP, ацетил-КоА

1. Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells [Липидноеперепрограммирование]. Oncogenesis [Онкогенез]. 2016.
2. Röhrig F, Schulze A. The multifaceted roles of fatty acid synthesis in cancer [Ролисинтезажирныхкислотприраке]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2016.
3. Butler LM et al. Lipid metabolism and cancer [Липидныйметаболизмирак]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2020.
4. Currie E, Schulze A, Zechner R, Walther TC, Farese RV Jr. Cellular fatty acid metabolism and cancer [Клеточныйметаболизмжирныхкислотирак]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2013.
5. Kamphorst JJ et al. Hypoxic and Ras-transformed cells support lipid synthesis via scavenging [Липидныйскэвенджингпригипоксиии Ras]. PNAS [Труды НАН США]. 2013.
6. Lyssiotis CA, Cantley LC. Acetyl-CoA and its role in cancer metabolism [Ацетил-КоАирольвметаболизмерака]. Cold Spring HarbSympQuantBiol [Симпозиумы CSH]. 2016.

PPP, NADPH, one-carbon, серин-глицин, фолаты, нуклеотиды

1. Locasale JW. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle [Серин, глициниодноуглеродныеединицы]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2013.
2. Labuschagne CF, van den Broek NJF, Mackay GM, Vousden KH, Maddocks ODK. Serine, but not glycine, supports one-carbon metabolism and proliferation [Серинподдерживаетодноуглеродныйобмен]. Cell Reports [Клеточные отчёты]. 2014.
3. Ducker GS, Rabinowitz JD. One-carbon metabolism in health and disease [Одноуглеродныйобмен]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2017.
4. Patra KC, Hay N. The pentose phosphate pathway and cancer [ПФПирак]. TrendsBiochemSci [Тренды биохимических наук]. 2014.
5. Fan J et al. Glucose metabolism and nucleotide synthesis [Глюкозаисинтезнуклеотидов]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2019.

Митохондрии, OXPHOS, TCA, онкометаболиты (IDH, SDH, FH), гиперсукцинат, 2HG

1. Wallace DC. Mitochondria and cancer [Митохондрииирак]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2012.
2. Chandel NS. Mitochondria and cancer [Митохондрииирак]. CancerMetabolism [Метаболизм рака]. 2014.
3. Martinez-Reyes I, Chandel NS. Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease [МетаболитыЦТК]. NatCommun [Природные коммуникации]. 2020.
4. Ward PS et al. The common feature of leukemia-associated IDH1/2 mutations is a neomorphic enzyme activity converting α-KG to 2-HG [IDH мутациии 2HG]. Cancer Cell [Раковая клетка]. 2010.
5. Yang M, Pollard PJ. Succinate: a newepigenetichacker [Сукцинат как эпигенетический хакер]. TrendsBiochemSci [Тренды биохимических наук]. 2013.
6. Xiao M et al. Inhibition of α-KG-dependent histone and DNA demethylases by fumarate and succinate [Фумарат/сукцинатингибируютдеметилазы]. Genes& Development [Гены и развитие]. 2012.
7. Frezza C et al. SDH and FH mutations in cancer [Мутации SDH и FH]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2011.

Редокс, глутатион, тиоредоксин, ferroptosis

1. Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms [Таргетированиеопухоличерез ROS]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: лекарства]. 2009.
2. Harris IS et al. Glutathione and thioredoxin antioxidant pathways synergize to drive cancer initiation and progression [Синергия GSH иTrxвпрогрессии]. Cancer Cell [Раковая клетка]. 2015.
3. Lu SC. Regulation of glutathione synthesis [Регуляциясинтезаглутатиона]. MolAspectsMed [Молекулярные аспекты медицины]. 2009.
4. Sies H. Oxidative stress: concept and some practical aspects [Окислительныйстресс]. Antioxidants [Антиоксиданты]. 2020.
5. Dixon SJ et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death [Ферроптоз]. Cell [Клетка]. 2012.
6. Stockwell BR et al. Ferroptosis: a regulated cell death nexus linking metabolism, redox biology, and disease [Ферроптоз: узелметаболизмаиредокса]. Cell [Клетка]. 2017.
7. Yang WS et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4 [Регуляцияферроптозачерез GPX4]. Cell [Клетка]. 2014.

Иммунометаболизм, TME, конкуренция за питательные вещества

1. Buck MD, Sowell RT, Kaech SM, Pearce EL. Metabolic instruction of immunity [Метаболическаянастройкаиммунитета]. Cell [Клетка].
2. Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence [Метаболическиепутииммунныхклеток]. Immunity [Иммунитет]. 2013.
3. O’Neill LAJ, Kishton RJ, Rathmell J. A guide to immunometabolism [Гайдпоиммунометаболизму]. NatRevImmunol [Природные обзоры: иммунология]. 2016.
4. Chang CH et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression [Метаболическаяконкуренцияв TME]. Cell [Клетка]. 2015.
5. Ho PC et al. Phosphoenolpyruvate is a metabolic checkpoint of anti-tumor T cell responses [PEP какметаболическийчекпойнтТ-клеток]. Cell [Клетка]. 2015.

Системные факторы, ожирение, инсулин/IGF-1, воспаление, кахексия

1. Gallagher EJ, LeRoith D. Obesity and diabetes: the increased risk of cancer and cancer-related mortality [Ожирение/диабетирискрака]. PhysiolRev [Физиологические обзоры]. 2015.
2. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia [Инсулин/IGF сигналингинеоплазия]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2008.
3. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence [Ожирениеирак]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2004.
4. Fearon K et al. Definition and classification of cancer cachexia [Определениекахексии]. Lancet Oncology [Ланцет Онкология]. 2011.
5. Argiles JM et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis [Молекулярныеосновыкахексии]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2014.

Циркадная биология и рак

1. Panda S. Circadian physiology of metabolism [Циркаднаяфизиологияметаболизма]. Science [Наука]. 2016.
2. Takahashi JS. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock [Архитектурациркадныхчасов]. NatRevGenet [Природные обзоры: генетика]. 2017.
3. Sulli G, Lam MTY, Panda S. Interplay between circadian clock and cancer [Взаимодействиечасовирака]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2019.

Метаболомика, изотопное трассирование, пространственные методы, дизайн исследований

1. Jang C, Chen L, Rabinowitz JD. Metabolomics and isotope tracing [Метаболомикаиизотопноетрассирование]. Cell [Клетка]. 2018.
2. Patti GJ, Yanes O, Siuzdak G. Innovation: metabolomics [Инновации: метаболомика]. NatRevMol Cell Biol [Природные обзоры: молекулярная клеточная биология]. 2012.
3. Nilsson R, Jain M. Metabolic tracing and cancer [Метаболическоетрассированиеирак]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2016.
4. Hiller K, Metallo CM. Profilingmetabolicnetworks [Профилирование метаболических сетей]. NatMethods [Природные методы]. 2013.
5. McGuirk S, Audet-Delage Y, St-Pierre J. Metabolic remodeling in cancer [Метаболическоеремоделирование]. Mol Cell [Молекулярная клетка]. 2020.
6. Asp M et al. Spatially resolved transcriptomics [Пространственнаятранскриптомика]. NatMethods [Природные методы]. 2020.
7. Alexandrov T. Spatialmetabolomicsandimaging MS [Пространственная метаболомика и MSI]. NatRevChem [Природные обзоры: химия]. 2020.

Терапевтические рамки и обсуждаемые метаболические подходы (без протокольных назначений)

1. Longo VD, Mattson MP. Fasting: molecular mechanisms and clinical applications [Голодание: механизмыиклиническиеприложения]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2014.
2. Lee C et al. Fasting cycles retard growth of tumors and sensitize to chemotherapy [Циклыголоданиязамедляютростопухоли]. SciTranslMed [Трансляционная медицина]. 2012.
3. Hopkins BD, Goncalves MD, Cantley LC. Obesity and cancer mechanisms: PI3K pathway and beyond [Ожирениеирак: PI3K идалее]. Cancer Cell [Раковая клетка]. 2016.
4. VanderHeiden MG. Exploitingtumormetabolism: challenges [Эксплуатация метаболизма опухоли: вызовы]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: лекарства]. 2011.
5. Martinez-Outschoorn UE et al. The reverse Warburg effect and tumor-stroma metabolic coupling [ОбратныйВарбургиметаболическоесопряжение]. Cell Cycle [Клеточный цикл]. 2011.
6. Pavlides S et al. The autophagic tumor stroma model of cancer [Аутофагическаястромаопухоли]. Cell Cycle [Клеточный цикл]. 2010.

Дополнительные высокоцитируемые обзоры и механистические работы

1. DeBerardinis RJ, Thompson CB. Cellular metabolism and disease: what do metabolic outliers teach us? [Клеточный метаболизм и болезни]. Cell [Клетка]. 2012.
2. Lunt SY, Vander Heiden MG. Aerobic glycolysis: meeting the metabolic requirements of cell proliferation [Аэробныйгликолизитребованияпролиферации]. AnnuRev Cell DevBiol [Ежегодный обзор]. 2011.
3. Locasale JW, Cantley LC. Metabolicfluxandnetworkcontrol [Метаболический флюкс и контроль сети]. NatChemBiol [Природная химическая биология]. 2011.
4. Hui S et al. Glucose feeds the TCA cycle via circulating lactate [ГлюкозапитаетЦТКчерезлактат]. Nature [Природа]. 2017.
5. Faubert B et al. Lactate metabolism in human lung tumors [Метаболизмлактатавопухоляхлёгкого]. Cell [Клетка]. 2017.
6. Martinez-Reyes I et al. Mitochondrial ubiquinol oxidation is necessary for tumor growth [Окислениеубихиноланеобходимодляростаопухоли]. Nature [Природа]. 2020.
7. Jeon SM. Regulation and function of AMPK in physiology and diseases [AMPK]. ExpMolMed [Экспериментальная молекулярная медицина]. 2016.
8. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR signaling in growth, metabolism, and disease [mTOR сигналинг]. Cell [Клетка]. 2017.
9. Hay N. Reprogramming glucose metabolism in cancer: can it be exploited? [Перепрограммирование глюкозы]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2016.
10. Lieu EL, Nguyen T, Rhyne S, Kim J. Amino acids in cancer [Аминокислотыприраке]. ExpMolMed [Экспериментальная молекулярная медицина]. 2020.
11. Pavlova NN etal. Asparaginebioavailabilitygovernsmetastasis [Доступность аспарагина и метастазирование]. Nature [Природа]. 2018.
12. Tardito S et al. Glutamine synthetase activity fuels growth [Глутаминсинтетазапитаетрост]. Nat Cell Biol [Природная клеточная биология]. 2015.
13. Porporato PE et al. A mitochondrial switch promotes tumor metastasis [Митохондриальныйпереключательиметастазы]. Cell Reports [Клеточные отчёты]. 2014.
14. Leone RD, Powell JD. Metabolism of immune cells in cancer [Метаболизмиммунныхклетокприраке]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2020.
15. Fischer K et al. Tumor lactate and immune suppression [Опухолевыйлактатииммунноеподавление]. Blood [Кровь]. 2007.
16. Colegio OR et al. Tumor-derived lactate programs macrophages [Лактатпрограммируетмакрофаги]. Nature [Природа]. 2014.

Методология дизайна и интерпретации метаболических стратегий

1. Molendijk J etal. Challengesintargetingcancermetabolism [Вызовы таргетирования метаболизма]. NatRevDrugDiscov [Природные обзоры: лекарства]. 2021.
2. Vander Heiden MG, DeBerardinis RJ. Understanding the intersections between metabolism and cancer biology [Пересеченияметаболизмаибиологиирака]. Cell [Клетка]. 2017.
3. Ward PS, Cross JR. Integration of metabolomics with oncogenic signaling [Интеграцияметаболомикиисигналинга]. TrendsCancer [Тренды рака]. 2016.
4. Cantor JR. The riseofphysiologicmediaandtumormetabolism [Физиологические среды и метаболизм опухоли]. Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. 2019.
5. Morgan DJ etal. Physiologicnutrientlevelsalterdrugresponse [Физиологические уровни нутриентов меняют ответ на вмешательства]. NatMethods [Природные методы]. 2017.

Книги и концептуальные монографии (для теоретической части)

1. Seyfried TN. Canceras a MetabolicDisease [Рак как метаболическое заболевание]. Wiley [Уайли]. 2012.
2. Weinhouse S. On respiratory impairment in cancer cells [Одыхательныхнарушениях]. Cancer Research [Исследования рака]. 1956.
3. Kroemer G, Pouyssegur J. Tumor cell metabolism: cancer’s Achilles’ heel [Метаболизмопухоли: ахиллесовапята]. Cancer Cell [Раковая клетка]. 2008.
4. DeBerardinis RJ. Metabolic pathways and cancer [Метаболическиепутиирак]. Cold Spring HarborPerspectives [Перспективы CSH]. 2016.
5. Gillies RJ, Gatenby RA. Metabolicecologyoftumors [Метаболическая экология опухолей]. NatRevCancer [Природные обзоры: рак]. 2015.
6. Thompson CB. Metabolicreprogrammingincancer [Метаболическое перепрограммирование при раке]. AnnuRevBiochem [Ежегодный обзор биохимии]. 2019.