Долгосрочная стабилизация рака толстой кишки 4 стадии с использованием терапии дихлорацетатом натрия (отчет о клиническом случае)
Долгосрочная стабилизация рака толстой кишки 4 стадии с использованием терапии
дихлорацетатом натрия (отчет о клиническом случае)
- PMID: 27803917
- PMCID: PMC5067498
Аннеке С. Блэкберн, Школа медицинских исследований Джона Кертина, Австралийский национальный университет, Канберра, ACT 2601, Австралия
Вклад авторов: Хан А. лечил пациента и написал большую часть отчета о случае; Эндрюс Д. лечил пациента, разработал протоколы естественной терапии и был соавтором отчета о случае; Блэкберн А.С. выполнил работу in vitro и in vivo, продемонстрировав эффекты DCA как цитостатического средства, и написал части отчета о случае, посвященные исследованию DCA in vitro и in vivo.
Заявление институционального наблюдательного совета: Неприменимо.
Заявление об информированном согласии: Пациентка, описанная в данной рукописи, дала согласие на публикацию своего случая анонимно.
Заявление о конфликте интересов: Один из авторов (Хан) проводит терапию дихлорацетатом для онкологических больных через онкологические центры Medicor Cancer Centres за плату и без получения прибыли. Клиника принадлежит члену семьи этого автора. Другим авторам нечего раскрывать.
Открытый доступ: эта статья является статьей открытого доступа, которая была выбрана внутренним редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Она распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution Non Commercial (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, перерабатывать, адаптировать, строить на основе этой работы некоммерческие работы и лицензировать свои производные работы на других условиях, при условии, что оригинальная работа должным образом цитируется и использование является некоммерческим. См.: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
Адрес для корреспонденции: Акбар Хан, доктор медицины, медицинский директор,
Medicor Cancer Centres Inc., 4576 Yonge St., Suite 301, Toronto,
ON M2N 6N4, Canada. akhan@medicorcancer.com
Телефон: +1-416-2270037
Факс: +1-416-2271915
Получено: 30 апреля 2016 г.
Начало рецензирования: 3 мая 2016 г.
Первое решение: 17 июня 2016 г.
Исправлено: 23 июля 2016 г.
Принято: 6 августа 2016 г.
Статья в печати: 8 августа 2016 г.
Опубликовано онлайн: 16 октября 2016 г.
Абстрактный
Пероральный дихлорацетат натрия (DCA) исследовался как новая метаболическая терапия для различных видов рака с 2007 года на основе данных Боннета и др. о том, что DCA может вызывать апоптоз клеток рака легких, молочной железы и мозга человека. Ответ на терапию в исследованиях на людях измеряется стандартными критериями оценки ответа для определений солидных опухолей, которые определяют «ответ» по степени уменьшения опухоли или исчезновения опухоли при визуализации.
Однако Блэкберн и др. продемонстрировали, что DCA также может действовать как цитостатический агент in vitro и in vivo, не вызывая апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Представлен случай, в котором пероральная терапия DCA привела к стабилизации рака толстой кишки 4 стадии у 57-летней женщины в течение почти 4 лет без серьезной токсичности. Поскольку естественное течение рака толстой кишки 4 стадии представляет собой неуклонное прогрессирование, приводящее к инвалидности и смерти, этот случай демонстрирует новое применение DCA в качестве цитостатического средства с потенциалом поддержания долгосрочной стабильности рака на поздней стадии.
Ключевые слова: Дихлорацетат; Рак; Толстая кишка; Колоректальный; Цитостатик; Стабилизация; Ингибирование роста; Внутривенный
© Автор(ы) 2016. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены.
Основной совет: Пероральный дихлорацетат натрия (DCA) был исследован как новая метаболическая терапия для различных видов рака. Ответ на терапию в исследованиях на людях измеряется стандартными критериями оценки ответа для определений солидных опухолей, которые определяют «ответ» по степени уменьшения опухоли или исчезновения опухоли при визуализации.
Однако DCA может также действовать как цитостатический агент, не вызывая апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Представлен случай, в котором пероральная терапия DCA привела к стабилизации опухоли рака толстой кишки 4 стадии у 57-летней женщины на период почти 4 года без серьезной токсичности.
Хан А., Эндрюс Д., Блэкберн А.К. Долгосрочная стабилизация рака толстой кишки 4 стадии с использованием терапии дихлорацетатом натрия. World J Clin Cases 2016; 4(10): 336-343
Доступно по адресу: URL: http://www.wjgnet.com/2307-8960/full/v4/i10/336.htm
DOI: http://dx.doi.org/10.12998/wjcc.v4.i10.336
ВВЕДЕНИЕ
Препарат дихлорацетат натрия (DCA) исследовался как новая метаболическая терапия для различных видов рака с 2007 года, когда Боннет и др. [1] опубликовали комбинированное исследование in vitro/in vivo на крысах, демонстрирующее эффективность DCA в лечении рака легких, молочной железы и мозга человека путем ингибирования киназы митохондриальной пируватдегидрогеназы. Stacpoole и др . [2-4] ранее опубликовали несколько исследований с использованием DCA для лечения врожденного лактоацидоза, который состоит из набора наследственных митохондриальных заболеваний [5] .
Эти исследования установили профиль безопасности перорального DCA у людей. Было обнаружено, что DCA является безопасным препаратом, не оказывающим токсического воздействия на сердце, легкие, почки или костный мозг [4] . Наиболее серьезным распространенным побочным эффектом является периферическая невропатия, которая является обратимой [6] . Сообщалось о делирии, который является обратимым после прекращения приема DCA [7] . У небольшого процента пациентов было зарегистрировано бессимптомное и обратимое повышение уровня печеночных ферментов [3] .
Предшествующие работы по врожденному лактатацидозу способствовали быстрому прогрессированию DCA в онкологической клинике. В настоящее время опубликовано четыре отчета о клинических испытаниях рака с использованием DCA, что указывает на растущее признание потенциальной полезности DCA [8-11] . Однако эти испытания, в которых лечили пациентов на поздней стадии, смогли сообщить только о лечении в течение относительно коротких периодов времени.
В первоначальной статье 2007 года Боннета и др . [1] сообщалось, что DCA снижает потенциал митохондриальной мембраны, что приводит к избирательному апоптозу в раковых клетках. Выявленный механизм заключается в ингибировании аэробного гликолиза (эффект Варбурга) и активации митохондриальных калиевых ионных каналов [1] .
Дальнейшие исследования DCA подтвердили противораковую активность при нескольких типах рака, включая рак толстой кишки [12] , предстательной железы [13] , яичников [14] , нейробластому [15] , карциноид легких [16] , шейки матки [17] , эндометрия [18] , холангиокарциному [19] , саркому [20] и Т-клеточную лимфому [21] .
Также были предложены другие противоопухолевые действия DCA. Они включают блокаду ангиогенеза [22] , изменения в экспрессии HIF1-α [23] , изменение регуляторов pH V-АТФазы и MCT1, а также других регуляторов выживания клеток, таких как PUMA, GLUT1, Bcl2 и p53 [24] .
Однако в поисках цитотоксической активности многие отчеты in vitro используют концентрации DCA, которые вряд ли будут достигнуты клинически [25] . В некоторых исследованиях использовались ограниченные концентрации и было обнаружено, что DCA является цитостатическим, а не цитотоксическим, но способным усиливать апоптоз с другими агентами [26-28] .
В отчете об успешном лечении рака молочной железы in vivo с помощью DCA Сан и др . [26] обнаружили, что DCA является цитостатическим средством, ингибирующим пролиферацию без увеличения апоптоза. DCA смог значительно снизить метастатическую нагрузку в легких крыс в высокометастатической модели рака молочной железы in vivo. Это предполагает новую роль DCA как стабилизирующего рак агента, аналогичного антиангиогенной терапии.
Однако, насколько известно авторам, пока не опубликовано никаких данных по человеку, подтверждающих использование DCA для долгосрочного поддержания стабильного заболевания. В результате новаторской публикации Боннета о DCA в начале 2007 года Хан начал клиническое использование DCA для лечения онкологических больных с плохим прогнозом или тех, кто не отреагировал на одобренные методы лечения рака.
Протокол натуральных лекарств был разработан для решения проблемы ограничивающей дозу неврологической токсичности в сотрудничестве с врачом-натуропатом (Эндрюс). Разработанный пероральный режим DCA включал три натуральных лекарства: ацетил L-карнитин [29-31] , R-альфа-липоевую кислоту [32-34] и бенфотиамин [35-37] , для основной цели профилактики невропатии.
Данные наблюдений, собранные у более чем 300 онкологических больных с запущенным заболеванием, показали измеримые преимущества терапии DCA в 60%-70% случаев. Риск нейропатии при включении натуральных нейропротекторов составил примерно 20% при дозировке 20-25 мг/кг в день в течение 2 недель приема/1 неделя перерыва. Обратимое повышение уровня печеночных ферментов было отмечено примерно у 2% в этой группе пациентов (данные клинических наблюдений опубликованы онлайн на www.medicorcancer.com).
Представлен случай пациента, иллюстрирующий цитостатические эффекты перорального лечения DCA, поддерживаемые в течение нескольких лет. У этого пациента был плохой прогноз (медианная выживаемость 9-12 месяцев при колоректальном раке 4 стадии с использованием агрессивной традиционной паллиативной химиотерапии) [38] . Пациента лечил Хан в сотрудничестве с врачом-натуропатом Эндрюсом, который разработал протокол, состоящий из натуральных нейропротекторов.
ОТЧЕТ О ДЕЛЕ
Женщина 57 лет обратилась в клинику автора (Khan) в марте 2012 года в поисках терапии метастатического колоректального рака. Первоначально рак прямой кишки был диагностирован у пациентки в середине 2010 года, когда она обратилась к врачу по поводу нового запора и боли в пояснице. Была предпринята попытка провести колоноскопию, но колоноскоп не удалось провести из-за наличия частично перекрывающей ректальную опухоль. Биопсия подтвердила умеренно дифференцированную колоректальную аденокарциному.
Компьютерная томография (КТ) того времени выявила заболевание 4 стадии с множественными метастазами в печени диаметром до 3 см, возможными мелкими метастазами в легких и кольцевидной карциномой прямой кишки, которую было трудно измерить (края рака было трудно отличить от окружающих тканей при КТ).
Пациенту была проведена петлевая илеостомия для обхода обструкции, а опухоль прямой кишки не была удалена. После операции была проведена химиотерапия, состоящая из 5-фторурацила, иринотекана, лейковорина и бевацизумаба (FOLFIRI + бевацизумаб). Первоначально пациент отреагировал на химиотерапию уменьшением метастазов в печени, уменьшением первичного поражения прямой кишки и уменьшением маркера карциноэмбрионального антигена крови (CEA) с 260,9 нг/мл до химиотерапии до 3,5 нг/мл непосредственно перед началом терапии DCA. Затем реакция на химиотерапию начала выходить на плато. К тому времени, как пациент обратился в клинику автора, химиотерапия вызывала минимальное уменьшение заболевания и по сути просто поддерживала стабильность.
Пациентка ранее была здорова и курила в течение 20 лет. Алкоголь употребляла время от времени. В семейном анамнезе был положительный анамнез рака толстой кишки и рака желудка. Лекарства включали текущую химиотерапию, как описано, клизмы с перекисью водорода, пероральный витамин С, иногда пероральный витамин D, гидроморфон замедленного высвобождения 32 мг два раза в день и гидроморфон короткого действия 2-4 мг перорально по мере необходимости при «прорывной» боли. Аллергий не было.
Функциональное обследование выявило несколько легких язв во рту, связанных с продолжающейся химиотерапией, легкую диарею (ожидаемую при илеостомии) и легкое прерывистое ректальное кровотечение. Была ноющая/жгучая боль в пояснице и крестце интенсивностью до 6 из 10, а также легкая боль в правом плече, усугубленная химиотерапией (по ощущениям, это была отраженная боль, связанная с метастазами в печени).
Поскольку химиотерапия все еще была эффективна, и у пациента не наблюдалось серьезных побочных эффектов, первоначальный подход заключался в поддержке существующей терапии пациента, а не в ее замене. Интегративный план был разработан совместно с врачом-натуропатом (Эндрюс).
План состоял из добавления высокой дозы перорального витамина D в размере 10 000 международных единиц в день, замены перорального витамина C на витамин C 50 г внутривенно (iv) еженедельно и добавления дихлорацетата натрия (DCA) 3000 мг внутривенно (49 мг/кг) еженедельно (производитель: Tokyo Chemical Industry, США). Для снижения риска побочных эффектов DCA были назначены 3 натуральные добавки: альфа-липоевая кислота (рацемическая) 500 мг внутривенно с каждой дозой DCA, пероральная R-альфа-липоевая кислота 150 мг 3 раза в день, пероральный ацетил L-карнитин 500 мг 3 раза в день и пероральный бенфотиамин 80 мг два раза в день.
Инфузии планировались вокруг инфузий химиотерапии (отделенных как минимум на 2 дня от химиотерапии), чтобы избежать любых потенциальных помех или лекарственных взаимодействий. Липоевая кислота не вводилась в дни химиотерапии или в течение 1 дня до или после химиотерапии, поскольку она является мощным антиоксидантом и может снижать эффективность химиотерапии. Интегративная терапия началась в марте 2012 года. Побочных эффектов не было отмечено, поэтому DCA была увеличена до 4000 мг внутривенно (66 мг/кг) в неделю. Единственным побочным эффектом, отмеченным при более высокой дозе DCA, была легкая постинфузионная седация.
Таблица 1 Анализ крови до терапии дихлорацетатом натрия
| Анализ крови | Ценить | Единицы | Нормальный диапазон |
|---|---|---|---|
| Гемоглобин | 131 | г/л | 115-155 |
| Количество лейкоцитов | 6.5 | × 10 9 /л | 4.0-11.0 |
| Тромбоциты | 202 | × 10 9 /л | 145-400 |
| Глюкоза | 5.9 | ммоль/л | 2.6-7.0 |
| Мочевина | 6.5 | ммоль/л | 2.5-8.1 |
| Креатинин | 64 | мкмоль/л | 50-100 |
| Кальций | 2.38 | ммоль/л | 2.20-2.65 |
| Альбумин | 43 | г/л | 35-52 |
| Билирубин | 15 | мкмоль/л | < 23 |
| Натрий | 140 | ммоль/л | 136-146 |
| Калий | 4.2 | ммоль/л | 3.7-5.4 |
| Хлористый | 102 | ммоль/л | 95-108 |
| Щелочная фосфатаза | 186 1 | У/л | 35-122 |
| ЛДГ | 167 | У/л | 110-215 |
| ГГТ | 364 1 | У/л | < 36 |
| АСТ | 33 1 | У/л | < 31 |
| АЛЬТ | 31 | У/л | < 36 |
1 Указывает на аномальное значение. ЛДГ: Лактатдегидрогеназа; ГГТ: Гамма-глутамилтрансфераза; АСТ: Аспартатаминотрансфераза; АЛТ: Аланинаминотрансфераза.
Пероральный метформин был добавлен, чтобы помочь сенсибилизировать рак к химиотерапии, начиная с 500 мг перорально один раз в день с титрованием до 500 мг 3 раза в день [39] . Прегабалин был добавлен, чтобы помочь контролировать невропатическую крестцовую боль (начало с 50 мг в день, титрование до 50 мг 3 раза в день). Побочные эффекты химиотерапии включали тошноту и рвоту (до начала приема метформина), и метформин пропускали в дни, когда пациент чувствовал себя плохо, чтобы предотвратить потенциальную токсичность, если у пациента возникнет обезвоживание.
Были получены стандартные базовые анализы крови, включая полный подсчет клеток, стандартную метаболическую панель, ферменты печени и билирубин (таблица 1). Была доступна базовая КТ, которая была выполнена за 2 месяца до начала интегративной терапии с DCA.
После 4 месяцев интегративной терапии, как описано, было проведено новое КТ-сканирование (рисунок 1), которое было сообщено как «стабильное и неизмененное», но никаких измерений предоставлено не было. Было отмечено случайное обнаружение желчного камня (также стабильного с предыдущего сканирования). Пациент был расстроен тем, что не было отмечено никакого улучшения, и в отчете КТ не было указано никаких подробных измерений. Была предпринята попытка получить позитронно-эмиссионную томографию, чтобы прояснить живые или некротические опухоли, но государственное финансирование получить не удалось, и пациент отказался платить за сканирование в частном порядке.
После некоторого обсуждения пациент решил продолжить терапию и пройти будущие КТ-сканирования в другой больнице. К сентябрю 2012 года были отмечены усиливающиеся побочные эффекты химиотерапии, включая усталость, тошноту и рвоту. Новое КТ-сканирование показало, что все поражения печени были «либо меньше, либо больше не определялись». Однако наибольшее уменьшение опухоли составило всего 2 мм (маркерное поражение 2,5 см в сегменте печени 4a уменьшилось до 2,3 см). Новых поражений не было выявлено.
Рисунок 1. Абдоминальная компьютерная томография через 4 месяца интегративной терапии дихлорацетатом натрия, 5-фторурацилом и натуральными препаратами. Показаны три среза с различными измеримыми метастазами печени. A: метастаз печени 23 мм × 33 мм; B: метастаз печени диаметром 15 мм; C: метастаз печени 11,2 мм × 25 мм
.
Таблица 2 Анализ крови во время терапии дихлорацетатом натрия, январь 2013 г.
| Анализ крови | Ценить | Единицы | Нормальный диапазон |
|---|---|---|---|
| Гемоглобин | 134 | г/л | 115-155 |
| Количество лейкоцитов | 5.1 | × 10 9 /л | 4.0-11.0 |
| Тромбоциты | 142 1 | × 10 9 /л | 145-400 |
| Глюкоза | 5.5 | ммоль/л | 2.6-7.0 |
| Мочевина | 4.1 | ммоль/л | 2.5-8.1 |
| Креатинин | 57 | мкмоль/л | 50-100 |
| Кальций | 2.24 | ммоль/л | 2.20-2.65 |
| Альбумин | 39 | г/л | 35-52 |
| Билирубин | 11 | мкмоль/л | < 23 |
| Натрий | 140 | ммоль/л | 136-146 |
| Калий | 4.2 | ммоль/л | 3.7-5.4 |
| Хлористый | 106 | ммоль/л | 95-108 |
| Щелочная фосфатаза | 267 1 | У/л | 35-122 |
| ЛДГ | 183 | У/л | 110-215 |
| ГГТ | 837 1 | У/л | < 36 |
| АСТ | 104 1 | У/л | < 31 |
| АЛЬТ | 100 | У/л | < 36 |
1 Указывает на аномальное значение. ЛДГ: Лактатдегидрогеназа; ГГТ: Гамма-глутамилтрансфераза; АСТ: Аспартатаминотрансфераза; АЛТ: Аланинаминотрансфераза.
После обзора КТ пациент решил прекратить всю химиотерапию, а также бевацизумаб и метформин. Введение DCA внутривенно было продолжено, и доза была увеличена до 4500 мг внутривенно в неделю. Тошнота и рвота прекратились. Боль оставалась под контролем.
Новое КТ-сканирование было получено через 3 месяца, которое показало остаточную опухоль прямой кишки со стриктурой и проксимальной фекальной нагрузкой (без изменений), а также «метастазы в печени, без существенных изменений». Пациент сообщил о легком онемении пальцев рук и ног. Было отмечено дальнейшее увеличение бессимптомных повышений печеночных ферментов (таблица 2). Оба эти явления были диагностированы как побочные эффекты DCA. Во время терапии до этого момента CEA показывал легкие колебания, но в целом считался стабильным (рисунок 2).
Терапия DCA была прервана на 3 месяца, чтобы разрешить побочные эффекты DCA.
В это время применялись только натуральные методы лечения (прописанные Эндрюсом). Ацетил L-карнитин, бенфотиамин и альфа-липоевая кислота были продолжены для ускорения восстановления нейропатии DCA. Пероральный куркумин [40] и хонокиол (экстракт магнолии) были добавлены в попытке поддерживать контроль над раком [41] . В период, когда DCA был остановлен, CEA увеличился с 4,1 до 5,1 нг/мл (рисунок 2). Легкая нейропатия DCA разрешилась, и печеночные ферменты начали улучшаться.
К марту 2013 года из-за беспокойства о стоимости инфузионной терапии было решено начать оральную терапию DCA. Новое базовое КТ показало увеличение на 1 мм маркерного поражения сегмента печени 7 и увеличение на 1 мм маркерного аортокавального лимфатического узла, но было сообщено как «стабильный вид толстой кишки» и «стабильные метастазы в печени».
Пероральный DCA был начат в дозе 500 мг (8,2 мг/кг) два раза в день, и нейропротекторные добавки, состоящие из перорального ацетил L-карнитина, бенфотиамина и R-альфа-липоевой кислоты, были продолжены. Добавки давались непрерывно, а DCA давался по циклу 2 недели приема/1 неделя отдыха.
В декабре 2013 года в качестве обезболивающего средства был произведен переход с гидроморфона на метадон по 10 мг 3 раза в день для простоты, улучшения контроля боли и экономии средств.
Пациентка продолжила этот режим с регулярными КТ-сканированиями каждые 3–6 месяцев. Пациентка стала менее приверженной регулярным анализам крови из-за плотного рабочего графика. Она оставалась высокофункциональной (уровень ECOG 1) с легкой хронической нейропатией DCA, которая была контролируемой и не влияла на ее повседневную деятельность.
Была сделана попытка увеличить дозу DCA до 500 мг 3 раза в день, но это привело к значительному бессимптомному повышению уровня печеночных ферментов и усилению невропатии. В результате доза DCA 500 мг два раза в день была возобновлена после кратковременного перерыва в терапии.
Продолжающиеся КТ-сканирования продолжали выявлять стабильное заболевание (рисунок 3), без появления новых очагов. Общий CEA существенно не изменился с начала терапии DCA (CEA 3,5 в начале терапии DCA до CEA 3,7 после почти 4 лет терапии). Общий анализ крови также был благоприятным на отметке 3 года (таблица 3) и после отметки 4 года (таблица 4).
Вкратце, после получения обычной химиотерапии в течение приблизительно 18 месяцев пациентка получала внутривенную терапию DCA с сопутствующей химиотерапией в течение приблизительно 6 месяцев, после чего последовала внутривенная и пероральная терапия DCA без сопутствующей обычной терапии рака в течение почти 4 лет. Во время лечения пероральным DCA у пациентки наблюдалась стабильная болезнь по данным КТ и стабильная болезнь по данным измерения опухолевого маркера CEA. Она также была клинически стабильна без эскалации дозы метадона, сохраняла функцию ECOG уровня 1, стабильную легкую нейропатию DCA, и она смогла успешно вести свой собственный бизнес.
Рисунок 2. График карциноэмбрионального антигена в ходе терапии. РЭА: карциноэмбриональный антиген.
Рисунок 3. Абдоминальное компьютерное томографическое сканирование после 3 дополнительных месяцев интегративной терапии (дихлорацетат натрия + 5-фторурацил + натуральные лекарства), за которыми последовали почти 4 года дихлорацетата натрия без какой-либо сопутствующей традиционной терапии рака. Сканирование демонстрирует отсутствие повторного роста рака и отсутствие новых метастазов в печени. Показаны те же срезы, что и на рисунке 1. A: метастаз в печени 11,3 мм × 27,5 мм; B: метастазы не видны; C: метастазы не видны.
Таблица 3 Анализ крови во время терапии дихлорацетатом натрия, май 2015 г.
| Анализ крови | Ценить | Единицы | Нормальный диапазон |
|---|---|---|---|
| Гемоглобин | 134 | г/л | 115-155 |
| Количество лейкоцитов | 7.7 | × 10 9 /л | 4.0-11.0 |
| Тромбоциты | 173 | × 10 9 /л | 145-400 |
| Глюкоза | 5.3 | ммоль/л | 2.6-7.0 |
| Мочевина | 5.1 | ммоль/л | 2.5-8.1 |
| Креатинин | 70 | мкмоль/л | 50-100 |
| Кальций | 2.37 | ммоль/л | 2.20-2.65 |
| Альбумин | – | г/л | 35-52 |
| Билирубин | 8 | мкмоль/л | < 23 |
| Натрий | 144 | ммоль/л | 136-146 |
| Калий | 4.1 | ммоль/л | 3.7-5.4 |
| Хлористый | 104 | ммоль/л | 95-108 |
| Щелочная фосфатаза | – | У/л | 35-122 |
| ЛДГ | 174 | У/л | 110-215 |
| ГГТ | 156 1 | У/л | < 36 |
| АСТ | 30 | У/л | < 31 |
| АЛЬТ | 25 | У/л | < 36 |
1 Указывает на аномальное значение. ЛДГ: Лактатдегидрогеназа; ГГТ: Гамма-глутамилтрансфераза; АСТ: Аспартатаминотрансфераза; АЛТ: Аланинаминотрансфераза.
Таблица 4 Анализ крови во время терапии дихлорацетатом натрия, апрель 2016 г.
| Анализ крови | Ценить | Единицы | Нормальный диапазон |
|---|---|---|---|
| Гемоглобин | 133 | г/л | 115-155 |
| Количество лейкоцитов | 5.2 | × 10 9 /л | 4.0-11.0 |
| Тромбоциты | 155 | × 10 9 /л | 145-400 |
| Глюкоза | – | ммоль/л | 2.6-7.0 |
| Мочевина | 4.9 | ммоль/л | 2.5-8.1 |
| Креатинин | – | мкмоль/л | 50-100 |
| Кальций | 2.39 | ммоль/л | 2.20-2.65 |
| Альбумин | 42 | г/л | 35-52 |
| Билирубин | 9 | мкмоль/л | < 23 |
| Натрий | 142 | ммоль/л | 136-146 |
| Калий | 4 | ммоль/л | 3.7-5.4 |
| Хлористый | 102 | ммоль/л | 95-108 |
| Щелочная фосфатаза | 101 | У/л | 35-122 |
| ЛДГ | 156 | У/л | 110-215 |
| ГГТ | 149 1 | У/л | < 36 |
| АСТ | 30 | У/л | < 31 |
| АЛЬТ | 28 | У/л | < 36 |
1 Указывает на аномальное значение. ЛДГ: Лактатдегидрогеназа; ГГТ: Гамма-глутамилтрансфераза; АСТ: Аспартатаминотрансфераза; АЛТ: Аланинаминотрансфераза.ОБСУЖДЕНИЕ
В данном случае применения DCA-терапии у пациента с раком толстой кишки четвертой стадии по клиническим, биохимическим и рентгенологическим критериям продемонстрирована долгосрочная стабильность заболевания.
Продолжительность стабильности при использовании DCA без другой активной химиотерапии в настоящее время составляет 46 месяцев (почти 4 года), а продолжительность жизни с момента первоначальной диагностики колоректального рака 4 стадии составляет 6 лет.
Согласно обзору статистики рака SEER Национального института рака за 1975-2011 гг., 5-летняя относительная выживаемость женщин с диагнозом рак толстой кишки/прямой кишки IV стадии составила 14,4% (http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/). Хотя нельзя сделать окончательный вывод об эффективности DCA, выживаемость в течение этого периода времени при отсутствии постоянной химиотерапии была бы относительно маловероятной.
Было отмечено, что DCA оказывает цитостатическое, а не цитотоксическое действие на колоректальные и другие раковые клетки, что подтверждает этот клинический вывод [ 23 , 27 , 42-44 ] . На сегодняшний день состояние пациентки остается клинически хорошим, и она продолжает получать терапию DCA.
Помимо поддержания стабильного течения заболевания, этот случай демонстрирует переносимость перорального DCA у онкологического пациента в течение гораздо более длительных периодов времени, чем те, о которых в настоящее время сообщают из опубликованных клинических испытаний у онкологических пациентов. Чу и др. [11] сообщили о 24 пациентах, получавших лечение в течение медианного времени 2 месяца в дозе 6,25 или 12,5 мг/кг два раза в день, на непрерывном пероральном DCA без нейропротекторных добавок.
Они пришли к выводу, что рекомендуемая доза для фазы 2 составляет 6,25 мг/кг два раза в день (12,5 мг/кг в день), при этом необходим тщательный мониторинг невропатии. Данбар и др. [9] рекомендовали 5 мг/кг два раза в день в качестве начальной дозы для большинства пациентов, при этом в их исследовании вводили 4, 8 или 12,5 мг/кг два раза в день непрерывно (медианное время на DCA 34 дня), также без нейропротекторных добавок.
Пациент в этом отчете принимал 500 мг два раза в день, что эквивалентно 8,2 мг/кг два раза в день, 2 недели приема/1 неделя перерыва, но не мог переносить эту дозу три раза в день (всего 25 мг/кг в день). Данбар и др. [9] предполагают, что генотипирование полиморфизмов в GSTZ1, ферменте метаболизма DCA в печени, который инактивируется при продолжающемся использовании DCA [45] , следует учитывать при определении начальной дозы для пациентов.
Однако необходима дальнейшая работа для сбора убедительных данных о генотипах и переносимости дозы. В настоящее время проводится клиническое исследование DCA у пациентов с множественной миеломой, чтобы внести вклад в этот пул данных (Реестр клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии #ACTRN12615000226505, http://www.anzctr.org.au).
Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимального режима дозировки для максимально переносимого острого или хронического лечения с помощью DCA, а также для определения дозы, необходимой для обеспечения эффективности.
Представленный случай показывает, что DCA имеет большие перспективы в качестве терапии рака. Пациентка получила значительную пользу от своей терапии, с легкими побочными эффектами и без гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичности. Наблюдалась некоторая гепатотоксичность (таблица 2), которая легко купировалась прерыванием терапии DCA с последующей корректировкой дозы.
Сообщалось о легкой обратимой периферической нейротоксичности. Натуральные методы лечения, которые сочетались с DCA (ацетил L-карнитин, альфа-липоевая кислота и бенфотиамин), помогли пациенту уменьшить побочные эффекты, но, как известно, не действуют как методы лечения рака.
На момент написания статьи не проводилось активных клинических испытаний, изучающих использование DCA в качестве цитостатического средства у людей. Поскольку DCA не имеет патента, сбор достаточных средств для поддержки крупномасштабных испытаний на людях является серьезной проблемой. Надеемся, что этот случай, иллюстрирующий преимущества перорального DCA, послужит стимулом для дальнейших клинических исследований.
На основании нашего клинического опыта в сочетании с существующими публикациями можно сделать вывод, что терапия DCA не по назначению является вариантом для пациентов с ограниченными возможностями традиционного лечения, если они понимают и принимают риски и преимущества терапии.
Этот отчет о случае показывает, что даже на поздней стадии заболевания DCA имеет потенциал для продления жизни без ущерба для качества жизни пациента по сравнению с химиотерапией с ее частыми изнурительными побочными эффектами или нарушением физиологических функций. Учитывая его разумную стоимость и умеренную токсичность, DCA заслуживает дальнейшего изучения.
БЛАГОДАРНОСТИ
Авторы хотели бы поблагодарить доктора Хумайру Хан за ее помощь, а также пациентку за ее поддержку и согласие опубликовать ее случай.
КОММЕНТАРИИ
Характеристика случая
Пациентка 57 лет обратилась с жалобами на запор и боли в пояснице.
Клинический диагноз
У пациента диагностирован рак прямой кишки с частичной обструкцией.
Лабораторная диагностика.
Повышенный уровень раково-эмбрионального антигена, онкомаркера.
Диагностика с помощью визуализации:
опухоль прямой кишки, обнаруженная при колоноскопии толстой кишки.
Патологический диагноз:
Умеренно дифференцированная колоректальная аденокарцинома.
Лечение
Петлевая илеостомия с последующей химиотерапией, состоящей из 5-фторурацила, иринотекана, лейковорина и бевацизумаба, затем добавление дихлорацетата натрия (ДХА), затем ДХА без химиотерапии в течение почти 4 лет.
Сопутствующие отчеты
Отчеты компьютерной томографии демонстрируют снижение заболеваемости раком при комбинированной химиотерапии + DCA, а затем стабилизацию заболевания в течение почти 4 лет при DCA и отсутствии химиотерапии.
Объяснение термина
DCA: Дихлорацетат натрия; RECIST: Критерии оценки ответа на солидные опухоли; ECOG: Восточная кооперативная онкологическая группа; SEER: Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты.
Опыт и уроки
DCA не только является проапоптотическим препаратом, но и может действовать как цитостатический агент, и, таким образом, может обеспечить долгосрочную стабилизацию запущенного рака без серьезных побочных эффектов, как показано на примере этого случая рака прямой кишки.
Рецензируемый
DCA, натриевая соль дихлорацетата, является дешевым химическим соединением, которое показало некоторый явный потенциал в качестве альтернативного лечения рака, которое использовалось в ряде испытаний с людьми, страдающими раком мозга или глиобластомой. Это хорошо написанный отчет о случае, в котором пероральная терапия DCA привела к стабилизации опухоли рака толстой кишки 4 стадии у 57-летней женщины на период более 3 лет, без серьезной токсичности. Этот отчет охватывает то, что он обещает.
Авторы проделали солидную работу по объяснению основ терапии DCA и ее роли в различных типах опухолей. Наряду с добавлением механизмов действия против раковых клеток и терапевтического потенциала DCA, авторы предоставляют хороший ресурс для читателей, которые не знакомы с терапией DCA, но также предоставляют детали.