Тэг: альтернативная терапия

Оригинал статьи: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25362214/

Новая форма терапии дихлорацетатом для пациентов с запущенными стадиями рака: описание 3 случаев

Абстрактный

Пероральный дихлорацетат натрия (DCA) в настоящее время исследуется как монотерапия и как вспомогательное средство для лечения различных видов рака. Одним из факторов, ограничивающих его клиническое использование в непрерывном пероральном режиме, является дозозависимая, обратимая нейротоксичность, включая периферическую нейропатию и энцефалопатию. Внутривенный (IV) путь имеет ряд потенциальных преимуществ, включая (1) импульсное дозирование для достижения более высоких концентраций, чем это возможно при пероральном применении, (2) более длительный период вымывания для снижения потенциальной нейротоксичности и (3) обход пищеварительной системы, что особенно важно для пациентов с раком на поздней стадии. Были доступны данные о высоких дозах IV DCA (до 100 мг/кг/доза), которые подтвердили его безопасность как у здоровых добровольцев, так и у пациентов в критическом состоянии, что позволило авторам начать нестандартное лечение онкологических больных. У нескольких своих пациентов, получавших IV DCA, авторы наблюдали клинические, гематологические или радиологические ответы. В этой статье представлены 3 случая пациентов с рецидивирующим раком, у которых все традиционные методы лечения оказались неэффективными: (1) 79-летний мужчина с раком толстой кишки и метастазами в печень, (2) 43-летний мужчина с ангиосаркомой и метастазами в поджелудочную железу и кости, и (3) 10-летний мужчина с нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы и метастазами в печень. (Altern Ther Health Med. 2014;20(suppl 2):21-28.)

Пероральный дихлорацетат натрия (DCA) — это препарат, который в настоящее время исследуется как монотерапия и дополнительное лечение рака. 1 На момент написания этой статьи в Университете Альберты проходит текущее исследование фазы I перорального DCA для рецидивирующих или метастатических солидных опухолей, а в Стэнфордском университете проводятся 2 испытания перорального DCA для лечения рака головы и шеи.
DCA был широко изучен Стэкпулом 2-5 для лечения врожденного лактоацидоза, который включает группу наследственных митохондриальных заболеваний. Профиль безопасности использования перорального DCA у людей был установлен в ходе этой работы. Было обнаружено, что препарат относительно безопасен, не имеет гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичности. 6 Основная токсичность — неврологическая, в первую очередь периферическая невропатия, и это состояние обратимо . 7 Наблюдался делирий, вызванный DCA, который быстро обращался после отмены препарата. 8 Бессимптомное, но обратимое повышение уровня печеночных ферментов может наблюдаться у небольшого процента пациентов. 9
В январе 2007 года Боннет и др. 10 опубликовали новаторскую работу, в которой продемонстрировали, что DCA эффективен при лечении рака груди, легких и мозга человека in vitro и in vivo (у крыс) с помощью новых метаболических путей, включающих ингибирование киназы пируватдегидрогеназы митохондрий. Исследователи сообщили, что DCA селективно запускает апоптоз в раковых клетках, снижая потенциал митохондриальной мембраны, блокируя аэробный гликолиз (эффект Варбурга) и активируя митохондриальные калиевые каналы. Впоследствии DCA был дополнительно изучен и обнаружен противораковый эффект в отношении многих типов рака, включая рак толстой кишки11, предстательной железы12, яичников13 , нейробластому14 , карциноид легких15 , рак шейки матки16 , эндометрия17, холангиокарциному18 , саркому19 и Т -клеточную лимфому20. Также были предложены другие механизмы действия DCA против раковых клеток . Эти методы включают (1) ингибирование ангиогенеза21, ( 2) изменение экспрессии фактора 1-α, индуцируемого гипоксией (HIF1-α), 21 и (3) изменение регуляторов pH вакуолярного типа H + -АТФазы (V-АТФазы) и монокарбоксилатного транспортера 1 (MCT1) и других регуляторов выживания клеток, таких как p53-активируемый модулятор апоптоза (PUMA), транспортер глюкозы 1 (GLUT1), белок В-клеточной лимфомы 2 (BCL2) и клеточный опухолевый антиген p53 (p53) .20
Однако некоторые исследования дали иные результаты, показав снижение апоптоза в определенных линиях раковых клеток в условиях гипоксии22,23. Также
было показано, что DCA in vitro увеличивает цитотоксичность выбранных соединений платины, что предполагает потенциал для клинического применения при резистентном к платине мелкоклеточном раке легких; саркоме Юинга; и раке яичников24. Другое исследование in vitro обнаружило значительные, синергические, антипролиферативные эффекты при использовании линий клеток рака шейки матки с комбинацией DCA и цисплатина25. Основная часть литературы ясно показывает потенциал для дальнейших исследований и разработок DCA.
Основываясь на оригинальной работе Бонне и др.10 , один из нынешних авторов начал использовать пероральный DCA в 2007 году в качестве лечения не по назначению для онкологических больных, у которых был плохой прогноз или которые не отреагировали на традиционную терапию рака. Было отмечено, что периферическая невропатия26 является основным фактором, ограничивающим клиническую полезность. Этот автор разработал протокол DCA для лечения невропатии в сотрудничестве с другим автором, врачом-натуропатом. Результатом этой работы стал режим перорального приема DCA, который включал натуральные нейропротекторные препараты ацетил-L-карнитин, 27-30 R-α-липоевую кислоту, 31-34 и бенфотиамин. 35-37 Клиническое наблюдение за более чем 300 пациентами с запущенным раком, лечившимися по этому режиму, показало, что 60–70 % продемонстрировали измеримые преимущества от DCA. Приблизительный риск невропатии составил 20 % при дозе DCA 20–25 мг/кг/день, которая была в цикле 2 недели приема/1 неделя перерыва, в сочетании с 3 натуральными добавками.
Внутривенный (IV) путь имеет ряд терапевтических преимуществ, включая (1) более высокие уровни в крови, поскольку импульсное IV дозирование может достигать более высокой концентрации, чем это возможно при пероральном приеме, (2) более длительный период вымывания для снижения потенциальной нейротоксичности и (3) обход пищеварительной системы, что особенно важно для пациентов с поздней стадией рака. Были доступны данные о высокой дозе IV DCA до 100 мг/кг/доза, которые подтвердили ее безопасность как для здоровых добровольцев38, так и для пациентов в критическом состоянии39. Авторы Элиаз и Хан разработали протокол лечения IV-DCA и внедрили его в клиническую практику. У Хана был предыдущий опыт, начиная с 2007 года, с IV DCA, он использовал его для лечения пациентов с полной непроходимостью кишечника. Однако при более раннем использовании IV DCA Ханом, датируемом 2007 годом, не было возможности оценить долгосрочные ответы, поскольку лечение проводилось у пациентов на конечной стадии с прогнозом продолжительности жизни от 4 до 6 недель.
В этой статье представлены 3 случая, иллюстрирующих эффекты лечения IV-DCA. Все пациенты и/или опекуны пациентов дали согласие на публикацию своих случаев. У этих пациентов был очень плохой прогноз и/или они не отреагировали на традиционную терапию. Все пациенты получили существенные преимущества от терапии DCA с минимальными побочными эффектами, без миелосупрессии и без токсичности для органов. Пациенты в этих исследованиях случаев лечились в сотрудничестве с 3 авторами, которые являются врачами-натуропатами. Они разработали индивидуальные протоколы, которые включали натуральные адъюванты, такие как лечение внутривенной аскорбиновой кислотой/витамином C (IVC) и натуральными нейропротекторами.

СЛУЧАЙ 1: РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ

Мужчина 79 лет обратился за лечением метастатического рака толстой кишки с первоначальным диагнозом аденокарциномы сигмовидной кишки T3N1M0, которая была умеренно дифференцированной. Сопутствующие заболевания включали анамнез стенокардии, инфаркта миокарда, четырехкратного коронарного шунтирования, гипертонии, гиперхолестеринемии и дивертикулеза. Первоначально его лечили левой гемиколэктомией и колостомией, затем химиотерапией 5-фторурацилом (5-ФУ) и иринотеканом в течение примерно 6 месяцев и последующей отменой колостомии.
Пациент оставался здоровым в течение примерно 3 лет, после чего начал расти раково-эмбриональный антиген (CEA), а компьютерная томография (КТ) показала новые метастазы в печени и легких. Его снова лечили химиотерапией 5-ФУ и иринотеканом в течение 3 циклов, которые были неэффективны и осложнились крайней усталостью и недомоганием. Химиотерапию прекратили, и пациента направили на паллиативную помощь.
Пациент решил пройти натуропатическое лечение в клинике одного автора, начиная с декабря 2010 года. Терапия включала гомеопатические средства и IVC в дозе 75 г два раза в неделю с последующим повышением уровня энергии и набора веса. Лекарствами и добавками в то время были пантопразол, альфузозин, метопролол, рамиприл, симвастатин, амлодипин, клопидогрель, витамин D, комплекс витаминов группы B, ацидофилус и α-липоевая кислота. Пациент продолжал лечение до 2011 года с хорошим контролем симптомов; однако его CEA продолжал расти. КТ в ноябре 2011 года показало обширное, диффузное, метастатическое заболевание печени и многочисленные увеличивающиеся легочные узелки, соответствующие интервальному прогрессированию заболевания. Затем пациент решил пройти пробный курс IV DCA. Базовые анализы крови, включая CEA и ферменты печени, были получены 19 декабря 2011 года. Первая доза 3000 мг (41 мг/кг) IV DCA была введена 22 декабря 2011 года вместе с 50 г IVC. Тест CEA был запланирован на 4 недели позже, но был ошибочно повторен через 1 день после инфузии вместе с измерением ферментов печени. Было отмечено быстрое снижение ферментов печени и CEA. (См. Рисунок 1 и Рисунок 2.)

Рисунок 1. Раково-эмбриональный антиген
На рисунке показано постепенное увеличение раково-эмбрионального антигена (РЭА) во время натуропатического лечения и его резкое снижение после внутривенного введения дихлорацетата натрия (ДХА).Рисунок 2.
Сокращения ферментов печени: АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинаминотрансфераза; ГГТ = γ-глутамилтранспептидаза; АЛКП = щелочная фосфатаза.
На рисунке показано немедленное резкое падение и продолжающееся снижение ферментов печени при введении внутривенного DCA.

Вторая инфузия DCA была сделана через 6 дней в дозе 3500 мг (48 мг/кг) вместе с 35 г IVC. После инфузии пациент отметил новые симптомы: озноб, потливость и усталость. Третья инфузия DCA в дозе 3700 мг (50 мг/кг) и 50 г IVC была сделана через 8 дней после второй дозы, и последующие анализы крови показали дальнейшее улучшение (рисунок 2).
Однако пациент снова отметил кратковременный период усталости и недомогания после инфузии и, вопреки совету врачей, решил прекратить лечение на основании этих побочных эффектов. Новое УЗИ брюшной полости было сделано через 1 месяц после лечения DCA. В отчете говорилось: «Учитывая различия в методах визуализации, внешний вид метастазов печени существенно не изменился по сравнению с предыдущей КТ брюшной полости от 10 ноября 2011 года». Метастазы в легких не оценивались, поскольку респираторные симптомы не были очевидны.

СЛУЧАЙ 2: АНГИОСАРКОМА

43-летний мужчина обратился за лечением метастатической ангиосаркомы правой бедренной кости. У пациента в анамнезе была остеосаркома правой большеберцовой кости, диагностированная в возрасте 27 лет в 1995 году и пролеченная резекцией и реконструкцией опухоли-протеза, за которой последовала химиотерапия доксорубицином и цисплатином. Этот рак считался излеченным.
В возрасте 39 лет в 2007 году он обратился к врачу с болью и отеком над правым коленом. После магнитно-резонансной томографии (МРТ) и биопсии был поставлен диагноз ангиосаркомы. Этот рак считался потенциальной вторичной злокачественной опухолью, вызванной предыдущей химиотерапией. Пациент получил химиотерапию доксорубицином и ифосфамидом, но предполагаемый курс был сокращен из-за инфекции и последующего повреждения почек, вторичного по отношению к лечению антибиотиком ванкомицином. Затем в 2008 году ему провели резекцию опухоли и реконструкцию.
В 2009 году, через год после этой операции, у него развились метастазы в легких, которые были удалены хирургическим путем с помощью резекции клина легкого. Впоследствии развились дальнейшие метастазы в легких, по поводу которых пациент перенес 2 дополнительные резекции легких в период с 2009 по 2011 год. В августе 2011 года был обнаружен метастаз в левом подвздошном крыле, который был вылечен путем иссечения и лучевой терапии. В октябре 2011 года в результате КТ был диагностирован новый метастаз в хвосте поджелудочной железы размером 6,1 × 5,7 см, который был немедленно вылечен лучевой терапией. На КТ также был обнаружен увеличивающийся метастаз в левой верхней доле легкого размером 12 мм.
В ноябре 2011 года пациент обратился за консультацией к одному из авторов, врачу-натуропату. Пациенту было назначено внутривенное введение Viscum album (экстракт омелы) и IVC. Дозы были увеличены до 300 мг вискума белого и 75 г IVC 3 раза в неделю. Он также получал добавки, включая витамин D, модифицированный цитрусовый пектин, пищеварительные ферменты, омега-3 жирные кислоты, биоперин и артемизинин.
В январе 2012 года еще одно КТ-сканирование выявило новые небольшие метастазы в позвоночнике, несмотря на агрессивную натуропатическую терапию. Масса хвоста поджелудочной железы увеличилась до 7,6 × 5,6 см через 2 месяца после лучевой терапии. Было обнаружено несколько новых небольших узелков в легких. Были обнаружены новые литические метастазы в костях, включающие C3, T9, L2 и рукоятку.
На основании прогрессирования заболевания пациент решил начать терапию IV DCA в феврале 2012 года. Исходные результаты анализа крови были значительными для анемии (гемоглобин 101 г/л), легкой почечной недостаточности (мочевина 12,6 ммоль/л и креатинин 195 мкмоль/л) и легкого повышения γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ) (77 ЕД/л). Его щелочная фосфатаза (ALKP) была в норме. Перед началом DCA в качестве исходного уровня была проведена МРТ позвоночника.
IV DCA была начата с дозы 3000 мг (47 мг/кг) еженедельно и увеличена в течение 2 недель до 5000 мг (47 мг/кг) дважды в неделю. Побочных эффектов не наблюдалось. Одновременно с началом DCA пациент также получил стереотаксическую радиотерапию позвоночника. После 2 месяцев IV DCA в сочетании с продолжающимся натуропатическим лечением КТ показала стабильность всех метастазов в легких и уменьшение метастаза поджелудочной железы с 7,6 × 5,6 см до 5,9 × 5,2 см. Была обнаружена едва заметная новая область просветления на уровне T12 с небольшим увеличением просветления всех других метастазов в костях. Сканирование костей с технецием в апреле 2012 года не показало соответствующей активности ни в одной из областей просветления, обнаруженных на КТ. Новая МРТ позвоночника подтвердила смешанный ответ, при этом наибольший рост метастазов в костях составил 1–2 мм.
После 4 месяцев терапии IV DCA МРТ продемонстрировала стабильность почти всех метастазов в позвоночнике, 2 из которых были немного больше, без указания измерений. Новых метастазов в позвоночнике отмечено не было. КТ месяц спустя, после 5 месяцев IV DCA, показало, что все легочные узелки стабильны, а масса поджелудочной железы еще больше уменьшилась в размерах с 5,9 × 5,2 см до 4,4 × 4,4 см. Новых интраторакальных или интраабдоминальных метастазов не было. Многие из существующих костных метастазов продемонстрировали небольшое увеличение прозрачности. ALKP оставался нормальным, и не произошло ухудшения количества клеток или функции почек. Хотя он продолжал терапию IV DCA, пациент начал поиск более агрессивных вариантов лечения с целью достижения полной ремиссии. За исключением спинальной стереотаксической радиотерапии, никакая сопутствующая традиционная терапия не проводилась одновременно с IV DCA.
Пациент оставался клинически стабильным до сентября 2012 года, когда он прервал лечение IV DCA после 8 месяцев терапии, чтобы поехать в частную клинику в Германии для низкодозной химиотерапии с общей гипертермией тела и потенцированием инсулина.

СЛУЧАЙ 3: НЕЙРОЭНДОКРИННАЯ КАРЦИНОМА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Десятилетний мальчик с метастатической нейроэндокринной карциномой поджелудочной железы был привезен из Португалии его родителями в клинику одного автора в Канаде для лечения DCA после неэффективности традиционной химиотерапии. Сначала он обратился к своему врачу в Португалии с жалобами на усталость и анорексию. Диагноз был поставлен с помощью УЗИ и биопсии, которые выявили массу поджелудочной железы с метастазами в брюшные лимфатические узлы и обширные метастазы в печень, занимающие всю паренхиму печени. Сцинтиграфия рецепторов соматостатина показала поражение поджелудочной железы с высоким поглощением, но показала низкое поглощение во всех поражениях печени. На основании многопрофильного обсуждения случая с детской онкологической группой в региональном онкологическом центре в Лиссабоне, Португалия, в качестве первичного лечения были выбраны 6 циклов цисплатина и этопозида. КТ после 2 циклов химиотерапии показала уменьшение метастазов и первичной опухоли. К пятому циклу онколог отметил ухудшение ответа на основе новых КТ-сканов и маркеров крови, и у пациента началось клиническое ухудшение с потерей веса, тошнотой и рвотой. Возможность высокодозной химиотерапии и трансплантации печени были исключены командой трансплантологов. Терапия была прекращена после полного лечения цисплатином в дозе 600 мг/м 2 и этопозидом в дозе 1800 мг/м 2 .
Пациент прибыл в Канаду для оценки относительно терапии DCA через 2 месяца. В то время его лекарства включали метоклопрамид, ондансетрон, флуконазол, лоперамид, эзомепразол, налтрексон (4,5 мг) перед сном и парацетамол (ацетаминофен). DCA в дозе 2500 мг внутривенно (74 мг/кг) и октреотид в дозе 100 мкг внутривенно были начаты дважды в неделю в условиях клиники. Октреотид был добавлен с надеждой на усиление действия только против основной опухоли поджелудочной железы; он показал высокое поглощение при предыдущем сканировании рецепторов соматостатина. Терапия была начата в течение 2 недель после последнего КТ-сканирования. Поддерживающее внутривенное лечение проводилось одновременно и состояло из R-α-липоевой кислоты в дозе 250 мг, аминокислот, IVC, кальция, магния, комплекса витаминов B и многокомпонентных минералов без меди. После 2 инфузий IVC был увеличен с 5 до 20 г после того, как безопасность была подтверждена нормальным уровнем сывороточной глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD). Октреотид был увеличен до 100 мкг внутривенно ежедневно.
Пациент испытывал временное усиление боли в животе и новую боль в левом плече через 1 день после инфузий. Он также сообщил об увеличении своего уровня энергии. Он продолжал испытывать временное усиление боли после каждой инфузии, которое хорошо купировалось пероральным морфином после прекращения приема налтрексона. Он проходил лечение дважды в неделю в течение 2 недель в условиях офиса. Новые анализы крови после 4 внутривенных процедур показали снижение аланинаминотрансферазы (АЛТ), стабильной аспартатаминотрансферазы (АСТ) и ГГТ, значительное увеличение дегидрогеназы молочной кислоты (ЛДГ) и падение гемоглобина (таблица 1). Затем он был выписан под наблюдение своих врачей в Португалии, которые продолжили внутривенную терапию DCA вместе с поддерживающей внутривенной терапией и внутривенной α-липоевой кислотой без осложнений.

Имя	Предварительно DCA	После 4 доз	После 12 доз	Единицы
Гемоглобин	91	71	81	г/л
Белые кровяные клетки	5.7	8.2	8.2	×10 9 /л
Тромбоциты	227	171	171	×10 9 /л
Щелочная фосфатаза	188	206	122	У/л
ЛДГ	988	1784	1449	У/л
ГГТ	169	171	76	У/л
АСТ	54	55	70	У/л
АЛЬТ	23	15	15	У/л

Таблица 1. Нейроэндокринная карцинома поджелудочной железы, сводка анализа крови
Сокращения: ЛДГ = дегидрогеназа молочной кислоты; ГГТ = γ-глутамилтранспептидаза; АСТ = аспартатаминотрансфераза; АЛТ = аланинаминотрансфераза.

КТ после 6 недель терапии показало уменьшение самого крупного метастаза в печени на 2 см (рисунки 3А и 3Б). Второй по величине метастаз также уменьшился почти на 2 см (рисунки 4А и 4Б).

Рисунки 3А и 3Б. Результаты КТ-сканирования самого большого метастаза печени после 6 недель терапии
Рисунок 3А показывает самый большой метастаз до начала терапии с помощью IV DCA. Рисунок 3Б показывает уменьшение этой опухоли на 2 см после терапииРисунки 4А и 4Б. Результаты КТ второго по величине метастаза после 6 недель терапии
Рисунок 4А показывает второй по величине метастаз до начала терапии с помощью внутривенного введения DCA. Рисунок 4Б показывает уменьшение этой опухоли почти на 2 см.

Новое сканирование соматостатина (позитронно-эмиссионная томография с галлием-68), проведенное через неделю после КТ, не выявило «никаких признаков опухолевых поражений с повышенной экспрессией рецепторов соматостатина 2, 3 или 5». На основании этого открытия внутривенный октреотид был прекращен, а терапия DCA была продолжена. Пациент оставался клинически стабильным без каких-либо изменений в терапии в течение еще 3 месяцев. В этот момент он попросил прекратить терапию, поскольку его личной целью было достижение функционального статуса уровня ECOG 0 (полностью активный без ограничений физических возможностей), и эта цель считалась недостижимой.

ОБСУЖДЕНИЕ

Было представлено три случая терапии IV DCA для пациентов с запущенным раком, в которых авторы наблюдали благоприятные клинические, биохимические или радиологические ответы.
Случай 1 иллюстрирует биохимический ответ метастатического рака толстой кишки на IV DCA в сочетании с высокой дозой IVC. Ранее CEA пациента неуклонно повышался при использовании IVC только в течение 10 месяцев. Таким образом, снижение CEA можно отнести к терапии DCA. Поскольку в литературе сообщается о возможности снижения CEA более чем на 50% в течение 10 часов после метастатэктомии печени, 40 большое падение CEA на 1 день после любой другой терапии является правдоподобным, если рак быстро отреагировал, и не должно считаться ошибочным результатом. Более того, быстрое снижение печеночных ферментов согласуется с уменьшением повреждения печени в результате гибели раковых клеток или ингибирования роста.
Ультразвуковое исследование после лечения DCA не показало никаких изменений в размерах опухоли; Однако непосредственно перед началом лечения DCA не было базового сканирования, а сравнительное КТ было выполнено за 2 месяца до начала терапии. Таким образом, нельзя сделать выводов о том, произошло ли уменьшение размера опухоли. В рамках ограничений времени сканирования и сравнения КТ с УЗИ авторы, по крайней мере, наблюдали стабильность опухоли. Нельзя сделать выводов о длительности ответа, поскольку пациент прекратил терапию очень рано. Авторы пришли к выводу, что IV DCA, по-видимому, обладает активностью у людей против аденокарциномы толстой кишки.
Случай 2 иллюстрирует частичный ответ метастатической ангиосаркомы на IV DCA в сочетании с естественной терапией. Несмотря на уже имеющуюся анемию и хроническую почечную недостаточность, эффективное лечение было возможно, поскольку DCA не является миелосупрессивным или нефротоксичным. У этого пациента наблюдалось уменьшение большого метастаза поджелудочной железы, который не реагировал на предыдущую лучевую терапию. Уменьшение размера более чем на 30% соответствует определению частичного ответа в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Результатом стала стабильность множественных метастазов в легких и почти полная стабильность существующих метастазов в костях. Ответ метастазов в костях можно было бы отнести к сопутствующей стереотаксической спинальной радиотерапии, но ответ других метастазов нельзя. Крошечные новые метастазы в костях появились во время начального 5-месячного курса терапии DCA. Никаких новых интраторакальных или интраабдоминальных метастазов не появилось во время терапии DCA, тогда как метастазы в легких и поджелудочной железе выросли до этой терапии. У пациента не было никаких существенных побочных эффектов, связанных с лечением.
Смешанные ответы можно ожидать из-за гетерогенности опухоли. Другим возможным объяснением усиленного ответа метастазов поджелудочной железы по сравнению с метастазами легких является то, что DCA может быть более эффективным в предварительно облученных опухолях. Этот результат был зарегистрирован ранее. 41 Частичный ответ обнадеживает, учитывая плохой прогноз для пациента, особенно потому, что лечение хорошо переносилось без гематологической, почечной или неврологической токсичности. При более мягкой, нетоксичной терапии частичный ответ может быть полностью приемлемым и от него не нужно отказываться. Авторы пришли к выводу, что IV DCA, по-видимому, обладает активностью у людей против ангиосаркомы.
Случай 3 иллюстрирует уменьшение опухоли с помощью IV DCA в сочетании с высокой дозой IVC. Этот результат классифицируется как стабильное заболевание в соответствии с определением RECIST, поскольку уменьшение опухоли было ниже 30%. Наблюдались минимальные побочные эффекты. На основании сканирования октреотида до и после лечения, уменьшение крупных метастазов печени не может быть отнесено к терапии октреотидом; Ни одно сканирование не показало рецепторов октреотида в метастазах печени. Кроме того, исчезновение рецепторов октреотида из опухоли поджелудочной железы еще больше подчеркивает отсутствие пользы, связанной с терапией октреотидом. Таким образом, ответ можно отнести к введению DCA в сочетании с натуральными лекарствами. Временное обострение боли, связанной с опухолью, иногда отмечается при внутривенном введении DCA и может быть признаком ответа опухоли с последующим воспалением. Внезапное увеличение сывороточного ЛДГ пациента согласуется с этим эффектом. Из-за короткой продолжительности оценки нельзя сделать вывод о длительности ответа. Авторы пришли к выводу, что внутривенный DCA, по-видимому, обладает активностью у людей против нейроэндокринной карциномы поджелудочной железы. Представленные
случаи указывают на то, что внутривенный DCA является многообещающей терапией рака. Все пациенты получили значимую пользу от своей терапии с минимальными субъективными побочными эффектами и без гематологической, почечной или неврологической токсичности, несмотря на позднюю стадию заболевания во всех случаях. Такие методы лечения, как высокодозный IVC, которые сочетались с DCA, были поддерживающими с точки зрения качества жизни и могли иметь синергетический эффект с IV DCA. Однако было ясно, что эти методы лечения сами по себе не объясняли реакции опухоли. Интересно отметить, что все пациенты в этой серии случаев использовали IVC с IV DCA. Считается, что IVC может оказывать противораковое действие посредством иммуномодуляции 42,43 или посредством индукции аутофагии, опосредованной генерацией H 2 O 2 и истощением АТФ. 44-46 Было показано, что IVC действует как адъювант в других методах лечения рака, таких как гемцитабин при карциноме поджелудочной железы. 47-49Таким образом, IVC может играть важную роль в качестве вспомогательного средства к IV DCA при лечении запущенных форм рака.
На момент написания этой статьи 4 активных клинических испытания изучают роль перорального DCA в качестве терапии рака, но ни одно из испытаний в настоящее время не изучает способ введения IV. Из-за непатентованного статуса DCA исследователям сложно собрать средства в масштабах, необходимых для проведения испытаний на людях. Есть надежда, что эти случаи, иллюстрирующие преимущества IV DCA, побудят к более формальным клиническим исследованиям. Необходимы дальнейшие исследования in vitro и in vivo, чтобы помочь определить механизмы действия DCA и особенности типа опухоли и микросреды, которые благоприятно реагируют на этот препарат. Клинические испытания с участием пациентов, у которых уже известно, что опухоли благоприятно реагируют на DCA, необходимы для лучшей оценки преимуществ препарата и оптимизации схемы лечения. DCA показал себя многообещающим в сочетании с некоторыми традиционными химиотерапевтическими средствами, преимущество, которое также следует изучить подробнее.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании литературы и клинического опыта авторов, не по назначению IV DCA является многообещающим вариантом лечения для пациентов, которые полностью понимают и принимают его риски и преимущества, особенно тех, у кого нет доступных традиционных вариантов лечения. Эти исследования случаев показывают, что DCA имеет потенциал для продления жизни без снижения качества жизни пациентов с изнурительными побочными эффектами или ухудшением физиологических функций, даже при заболевании на очень поздней стадии. В представленных случаях терапия IV DCA была ограниченной продолжительности, что затрудняет оценку степени преимущества для выживания. Однако, основываясь на опыте авторов хронического использования перорального DCA, причем самым долгоживущим на данный момент является 48-летний мужчина с глиобластомой, который был стабилен в течение 6 лет при пероральном DCA без традиционной терапии, авторы полагают, что препарат обладает потенциалом для долгосрочной стабилизации и/или регрессии, а также существенного повышения выживаемости. Учитывая его доступность и низкую токсичность, DCA заслуживает дальнейшего изучения.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы хотели бы поблагодарить доктора Хумайру Хан за ее помощь, а также пациентов за их поддержку и согласие на публикацию их случаев.

ЗАЯВЛЕНИЕ АВТОРА О РАСКРЫТИИ

В своих клиниках авторы применяли индивидуальные, интегративные, дополнительные протоколы к пациентам с раком за плату, включающую стоимость одного или нескольких лекарств, перечисленных в этой публикации. Клиники принадлежат авторам и/или членам их семей. Авторы не получали никаких других грантов или финансовой поддержки для этого исследования.

ССЫЛКИ

1 1. Результаты поиска «Дихлорацетатный рак». Веб-сайт ClinicalTrials.gov. http:// clinicaltrials.gov/ct2/results?term=dichloroacetate+cancer. Доступ 22 июля 2014 г.
2 Stacpoole PW, Harman EM, Curry SH, Baumgartner TG, Misbin RI. Лечение лактоацидоза дихлорацетатом. N Engl J Med. 1983;309(7):390-396.
3 Stacpoole PW, Lorenz AC, Thomas RG, Harman EM. Дихлорацетат в лечении лактоацидоза. Ann Intern Med. 1988;108(1):58-63.
4 Stacpoole PW, Wright EC, Baumgartner TG и др. Контролируемое клиническое исследование дихлорацетата для лечения лактоацидоза у взрослых: группа по изучению дихлорацетата и лактоацидоза. N Engl J Med. 1992;327(22):1564-1569.
5 Stacpoole PW, Kurtz TL, Han Z, Langaee T. Роль дихлорацетата в лечении генетических митохондриальных заболеваний. Adv Drug Deliv Rev. 2008;60(13- 14):1478-1487.
6 Stacpoole PW, Kerr DS, Barnes C и др. Контролируемое клиническое исследование дихлорацетата для лечения врожденного лактоацидоза у детей. Pediatrics. 2006;117(5):1519-1531.
7 Kaufmann P, Engelstad K, Wei Y и др. Дихлорацетат вызывает токсическую невропатию при MELAS: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Neurology. 2006;66(3):324-330.
8 Brandsma D, Dorlo TP, Haanen JH, Beijnen JH, Boogerd W. Тяжелая энцефалопатия и полинейропатия, вызванная дихлорацетатом. J Neurol. 2010;257(12):2099-2100.
9 Stacpoole PW, Gilbert LR, Neiberger RE и др. Оценка долгосрочного лечения детей с врожденным лактоацидозом с помощью дихлорацетата. Pediatrics. 2008;121(5):e1223-e1228.
10 Bonnet S, Archer SL, Allalunis-Turner J и др. Ось митохондриального-K+ канала подавляется при раке, и ее нормализация способствует апоптозу и подавляет рост рака. Cancer Cell. 2007;11(1):37-51.
11 Madhok BM, Yeluri S, Perry SL, Hughes TA, Jayne DG. Дихлорацетат индуцирует апоптоз и остановку клеточного цикла в клетках колоректального рака. Br J Cancer. 2010;102(12):1746-1752.
12 Cao W, Yacoub S, Shiverick KT и др. Дихлорацетат (DCA) сенсибилизирует как дикие, так и сверхэкспрессирующие Bcl-2 клетки рака предстательной железы in vitro к облучению. Prostate. 2008;68(11):1223-1231.
13 Saed GM, Fletcher NM, Jiang ZL, Abu-Soud HM, Diamond MP. Дихлорацетат индуцирует апоптоз эпителиальных клеток рака яичников посредством механизма, включающего модуляцию окислительного стресса. Reprod Sci. 2011;18(12):1253-1261.
14 Vella S, Conti M, Tasso R, Cancedda R, Pagano A. Дихлорацетат ингибирует рост нейробластомы, специфически действуя против злокачественных недифференцированных клеток. Int J Cancer. 2012;130(7):1484-1493.
15Fiebiger W, Olszewski U, Ulsperger E, Geissler K, Hamilton G. In vitro цитотоксичность новых препаратов на основе платины и дихлорацетата против линий клеток карциноида легких. Clin Transl Oncol. 2011;13(1):43-49.
16 Liu D, Liu S, Jing X, Li X, Li W, Huang Y. Некроз карциномы шейки матки дихлорацетатом, выделяемым из электропряденых полилактидных матов. Biomaterials. 2012;33(17):4362-4369.
17 Wong JY, Huggins GS, Debidda M, Munshi NC, De Vivo I. Дихлорацетат индуцирует апоптоз в клетках рака эндометрия. Gynecol Oncol. 2008;109(3):394-402.
18 Ishiguro T, Ishiguro R, Ishiguro M, Iwai S. Co-treatment of dichloroacetate, omeprazole and tamoxifen displayed synergistically antiproliferative effect on malignant tumors: in vivo experimentals and a case report. Гепатогастроэнтерология. 2012;59(116):994-996.
19 Sorokina LV, Pyatchanina TV, Didenko GV, Kaplia AA, Khyzhnyak SV. Влияние дихлорацетата натрия на окислительные процессы при саркоме 37. Exp Oncol. 2011;33(4):216-221.
20 Kumar A, Kant S, Singh SM. Новые молекулярные механизмы противоопухолевого действия дихлорацетата против Т-клеточной лимфомы: влияние измененного метаболизма глюкозы, гомеостаза pH и регуляции выживания клеток. Chem Biol Interact. 2012;199(1):29-37.
21 Sutendra G, Dromparis P, Kinnaird A и др. Активация митохондрий путем ингибирования PDKII подавляет сигнализацию HIF1a и ангиогенез при раке. Oncogene. 2013;32(13):1638-1650.
22 Shahrzad S, Lacombe K, Adamcic U, Minhas K, Coomber BL. Дихлорацетат натрия (DCA) снижает апоптоз при гипоксии колоректальных опухолей. Cancer Lett. 2010;297(1):75-83.
23 Anderson KM, Jajeh J, Guinan P, Rubenstein M. In vitro эффекты дихлорацетата и CO2 на гипоксические клетки HeLa. Anticancer Res. 2009;29(11):4579-4588.
24 Olszewski U, Poulsen TT, Ulsperger E, Poulsen HS, Geissler K, Hamilton G. In vitro цитотоксичность комбинаций дихлорацетата с противораковыми соединениями платины. Clin Pharmacol. 2010;2:177-183.
25 Xie J, Wang BS, Yu DH и др. Дихлорацетат переключает метаболизм с гликолиза на окисление глюкозы и проявляет синергическое ингибирование роста с цисплатином в клетках HeLa. Int J Oncol. 2011;38(2):409-417.
26 Данные наблюдений за лечением DCA онкологическим центром Medicor. Веб-сайт онкологических центров Medicor. http://medicorcancer.com/dca_therapy/dca-therapy-datajuly-2009/. Обновлено 1 июля 2009 г. Доступ 22 июля 2014 г.
27 Де Грандис Д. Ацетил-L-карнитин для лечения периферической нейропатии, вызванной химиотерапией: краткий обзор. Препараты для лечения ЦНС. 2007;21(suppl 1):39-43.
28Maestri A, De Pasquale Ceratti A, Cundari S, Zanna C, Cortesi E, Crino L. Пилотное исследование эффекта ацетил-L-карнитина при периферической нейропатии, вызванной паклитакселом и цисплатином. Tumori. 2005;91(2):135-138.
29 Evans JD, Jacobs TF, Evans EW. Роль ацетил-L-карнитина в лечении диабетической периферической нейропатии. Ann Pharmacother. 2008;42(11):1686-1691.
30 Di Cesare Mannelli L, Ghelardini C, Toscano A, Pacini A, Bartolini A. Защитный агент от нейропатии ацетил-L-карнитин активирует протеинкиназу C-гамма и MAPK в модели нейропатической боли у крыс. Neuroscience. 2010;165(4):1345-1352.
31 Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A, Kleefstra N, Bilo HJ. Альфа-липоевая кислота при симптоматической периферической нейропатии у пациентов с диабетом: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Int J Endocrinol. 2012;2012:456279.
32 Vallianou N, Evangelopoulos A, Koutalas P. Альфа-липоевая кислота и диабетическая нейропатия. Rev Diabet Stud. 2009;6(4):230-236.
33 Liu F, Zhang Y, Yang M и др. Лечебный эффект альфа-липоевой кислоты на периферическую нейропатию при диабете 2 типа: клиническое исследование [на китайском языке]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2007;87(38):2706-2709.
34 Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ и др. Лечение симптоматической диабетической периферической нейропатии антиоксидантной альфа-липоевой кислотой: 3-недельное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (исследование ALADIN). Diabetologia. 1995;38(12):1425-1433.
35 Winkler G, Kempler P. Патомеханизм диабетической нейропатии: предпосылки патогенез-ориентированной терапии [на венгерском языке]. Orv Hetil. 2010;151(24):971-981.
36 Ang CD, Alviar MJ, Dans AL и др. Витамин B для лечения периферической нейропатии. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD004573.
37 Winkler G, Pal B, Nagybeganyi E, Ory I, Porochnavec M, Kempler P. Эффективность различных режимов дозировки бенфотиамина при лечении болезненной диабетической невропатии. Arzneimittelforschung. 1999;49(3):220-224.
38 Savasi I, Evans MK, Heigenhauser GJ, Spriet LL. Метаболизм скелетных мышц не зависит от инфузии DCA и гипероксии после начала интенсивных аэробных упражнений. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;283(1):E108-E115.
39 Shangraw RE, Lohan-Mannion D, Hayes A, Moriarty RM, Fu R, Robinson ST. Дихлорацетат стабилизирует интраоперационный кислотно-щелочной баланс во время трансплантации печени. Liver Transpl. 2008;14(7):989-998.
40. Lokich J, Ellenberg S, Gerson B, Knox WE, Zamcheck N. Очищение плазмы от карциноэмбрионального антигена после гепатоцеллюлярной метастатэктомии. J Clin Oncol. 1984;2(5):462-465.
41Khan A. Использование перорального дихлорацетата для облегчения боли в ноге, возникающей при метастатической низкодифференцированной карциноме: отчет о случае. J Palliat Med. 2011;14(8):973-977.
42 См. D, Mason S, Roshan R. Повышение фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) и функции естественных клеток-киллеров (NK) с использованием интегративного подхода при поздних стадиях рака. Immunol Invest. 2002;31(2):137-153.
43 Mikirova N, Casciari J, Rogers A, Taylor P. Влияние высоких доз внутривенного витамина C на воспаление у онкологических пациентов. J Transl Med. Сентябрь 2012;10:189.
44 Chen P, Yu J, Chalmers B, et al. Фармакологический аскорбат вызывает цитотоксичность в клетках рака простаты через истощение АТФ и индукцию аутофагии. Противораковые препараты. 2012;23(4):437-444.
45 Чен П., Стоун Дж., Салливан Г., Дриско Дж. А., Чен К. Противораковый эффект фармакологического аскорбата и его взаимодействие с дополнительным парентеральным глутатионом в доклинических моделях рака. Free Radic Biol Med. 2011;51(3):681-687.
46 Дойбзер Б., Майер Ф., Кучи З. и др. Цитотоксичность фармакологических концентраций аскорбата, опосредованная H(2)O(2), по отношению к клеткам нейробластомы: потенциальная роль лактата и ферритина. Cell Physiol Biochem. 2010;25(6):767-774.
47 Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ и др. Фармакологический аскорбат с гемцитабином для контроля метастатического и лимфоположительного рака поджелудочной железы (PACMAN): результаты клинического исследования фазы I. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;71(3):765-775.
48 Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ и др. Фаза I оценки внутривенной аскорбиновой кислоты в сочетании с гемцитабином и эрлотинибом у пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. PloS One. 2012;7(1):e29794.
49 Cullen JJ, Spitz DR, Buettner GR. Комментарий к «Фармакологический аскорбат синергизирует с гемцитабином в доклинических моделях рака поджелудочной железы», т. е. все, что мы говорим, это дать шанс C. Свободные радикалы Биол. Мед. 2011;50(12):1726-1727.