Тэг: гипоксия

НАУЧНО-ПРОСВЕТИТЕЛЬСКАЯ СТАТЬЯ

Метаболическая онкология

Гипоксия и HIF-1α в онкологии

Почему нехватка кислорода меняет метаболизм опухоли и влияет на лечение

Станислав Болотов

Молекулярный онконутрициолог · независимый аналитический исследователь в области метаболической онкологии

Основатель S.A.I.D — Laboratory Solutions

Официальные ресурсы

Сайт —  https://s-bolotov.ru

Telegram-канал SAID Laboratory Solutions —  https://t.me/+Uwpv6OpoO4NjNzNi

Личный Telegram —  https://t.me/+_ZhagNcp9TFlZDY6

MAX —  https://max.ru/id540221962904_biz

Яндекс.Дзен —  https://dzen.ru/id/641b10685537803555a3e15a

Аннотация

В статье рассматривается роль гипоксии в опухолевой биологии и метаболической онкологии. Гипоксия, то есть нехватка кислорода в ткани, является не только следствием быстрого роста опухоли и нарушенного кровоснабжения, но и важным фактором опухолевой адаптации. Особое внимание уделяется HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа), который участвует в перестройке энергетического обмена, активации гликолиза, продукции лактата, ангиогенезе, изменении иммунной среды и формировании устойчивости к лечению. В качестве клинического примера рассматривается исследование LITESPARK-005, в котором изучался belzutifan (белзутифан), ингибитор HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа), у пациентов с распространённым светлоклеточным почечно-клеточным раком.

Ключевые слова:  гипоксия, HIF-1α, HIF-2α, метаболическая онкология, опухолевый метаболизм, лактат, гликолиз, ангиогенез, belzutifan, LITESPARK-005, почечно-клеточный рак.

Введение

В метаболической онкологии мы часто обсуждаем глюкозу, аминокислоты, липиды, NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide, никотинамидадениндинуклеотид), mTOR (mechanistic target of rapamycin, механистическая мишень рапамицина), митохондрии и энергетический обмен. Но есть ещё один фактор, без которого невозможно полноценно понимать поведение опухоли. Это кислород.

Опухоль живёт не в идеальных условиях. Она растёт быстро, а сосудистая сеть внутри неё формируется хаотично. Кровоток становится неравномерным. Одни участки опухоли получают больше кислорода, другие живут в условиях его выраженного дефицита. Именно такие зоны гипоксии часто оказываются биологически очень важными.

Гипоксия — это не просто нехватка кислорода. Для опухолевой клетки это сигнал к перестройке. Клетка должна решить, как выжить, если нормального кислородного обмена недостаточно. И здесь одним из главных регуляторов становится HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа).

Что происходит при гипоксии

В нормальных условиях, когда кислорода достаточно, HIF-1α быстро разрушается. Клетке не нужно запускать программу адаптации к кислородному дефициту.

Но если кислорода становится мало, HIF-1α стабилизируется, накапливается внутри клетки и начинает включать целый набор генов, которые помогают клетке выживать.

Для опухоли это имеет большое значение. HIF-1α помогает опухолевой клетке перестроить энергетический обмен, активнее использовать глюкозу, производить больше лактата, стимулировать образование новых сосудов и лучше переносить неблагоприятные условия микроокружения.

Именно поэтому гипоксия в опухоли является не второстепенным фактором, а одним из механизмов, которые могут делать опухоль более устойчивой, более агрессивной и более приспособленной к лечению.

HIF-1α и гликолитический сдвиг

Один из ключевых эффектов HIF-1α связан с энергетическим обменом.

Когда кислорода мало, клетке сложнее получать энергию через полноценное митохондриальное дыхание. Поэтому она активнее использует гликолиз. Гликолиз — это способ получения энергии из глюкозы, который может идти без полноценного участия кислорода.

Для опухолевой клетки это удобно. Даже если сосуды работают плохо и кислорода мало, клетка всё равно может поддерживать базовый энергетический обмен.

HIF-1α усиливает работу GLUT1 (glucose transporter 1, транспортер глюкозы 1). Через GLUT1 клетка активнее захватывает глюкозу.

Также HIF-1α усиливает LDHA (lactate dehydrogenase A, лактатдегидрогеназа A). Этот фермент помогает превращать пируват в лактат.

В результате опухолевая клетка начинает потреблять больше глюкозы и производить больше лактата.

Лактат и опухолевое микроокружение

Лактат долго воспринимали как обычный продукт обмена. Сейчас понятно, что в опухолевой среде он ведёт себя гораздо активнее.

Лактат может менять кислотность микроокружения, подавлять активность иммунных клеток, влиять на строму и помогать опухоли формировать более удобные условия для выживания.

Здесь хорошо видно, насколько тесно связаны гипоксия, гликолиз, лактат и иммунная среда. Опухоль не просто выживает в плохих условиях. Она постепенно перестраивает эти условия под себя.

Ангиогенез и VEGF

Ещё один важный механизм связан с VEGF (vascular endothelial growth factor, сосудистый эндотелиальный фактор роста).

HIF-1α может усиливать VEGF. VEGF стимулирует образование новых сосудов. На первый взгляд это выглядит как попытка опухоли улучшить снабжение кислородом.

Но сосуды, которые формируются внутри опухоли, часто остаются незрелыми, хаотичными и плохо работающими. Поэтому гипоксия полностью не исчезает. Опухоль продолжает существовать в режиме постоянной адаптации.

Именно поэтому опухолевый ангиогенез не всегда решает проблему кислородного дефицита. Иногда он создаёт ещё более сложную, неоднородную и нестабильную сосудистую среду.

Гипоксия и устойчивость к лечению

Эта тема особенно важна для понимания ответа на терапию.

Участки опухоли с низким кислородом часто хуже отвечают на лечение. Особенно хорошо это известно в отношении лучевой терапии.

Для эффективного повреждения ДНК (DNA, deoxyribonucleic acid, дезоксирибонуклеиновая кислота) кислород имеет большое значение. Если кислорода в опухолевой ткани мало, часть повреждений после облучения хуже фиксируется, и клетка получает больше шансов выжить.

С лекарственной терапией ситуация тоже непростая. Клетка, которая живёт в условиях гипоксии, уже находится в режиме стресса. Она меняет энергетический обмен, заранее включает программы выживания, по-другому взаимодействует с окружающей средой. Поэтому часть таких клеток может хуже отвечать на лечение.

HIF-1α здесь работает как один из центральных переключателей. Через него опухоль усиливает гликолиз, стимулирует ангиогенез, меняет иммунную среду и может повышать лекарственную устойчивость.

С HIF-1α также связывают EMT (epithelial-mesenchymal transition, эпителиально-мезенхимальный переход). Это программа, при которой опухолевые клетки становятся более подвижными, инвазивными и способными к распространению.

Почему гипоксию нельзя понимать слишком просто

Здесь часто возникает бытовой вывод: если в опухоли мало кислорода, значит пациенту нужно больше кислорода.

В действительности всё сложнее.

Опухолевая гипоксия связана не только с количеством кислорода во вдыхаемом воздухе. Она связана с архитектурой сосудов, давлением внутри опухоли, воспалением, ангиогенезом, плотностью ткани, нарушенным кровотоком и метаболизмом самой опухолевой клетки.

Поэтому простое увеличение кислорода извне не решает проблему опухолевой гипоксии как биологического феномена.

Гипоксия интересна не как отдельная биохимическая деталь. Она является частью опухолевого фенотипа.

В клинической логике нам важно понимать не только название опухоли и список мутаций. Важно понимать, в какой среде эта опухоль живёт: есть ли плохо организованные сосуды, есть ли кислородный дефицит, есть ли выраженный гликолитический сдвиг, есть ли признаки HIF-зависимой адаптации, есть ли воспаление, ацидоз, иммунное подавление и метаболическая перестройка.

HIF pathway как лекарственная мишень

Сегодня речь идёт не только о понимании гипоксии как механизма устойчивости опухоли. Современная онкология уже подошла к возможности лекарственного воздействия на HIF pathway (путь факторов, индуцируемых гипоксией).

Здесь важно упомянуть HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа).

HIF-1α и HIF-2α связаны с ответом на гипоксию, но это не полностью одинаковые факторы. У них разные биологические роли, разные тканевые контексты и разные опухолевые значения.

Самый сильный современный клинический пример таргетирования HIF pathway — это исследование LITESPARK-005.

Клинический пример: исследование LITESPARK-005

В исследовании LITESPARK-005 изучали belzutifan (белзутифан). Это препарат, который ингибирует HIF-2α (hypoxia-inducible factor 2-alpha, фактор, индуцируемый гипоксией 2-альфа).

Belzutifan сравнивали с everolimus (эверолимус) у пациентов с advanced clear-cell renal-cell carcinoma (распространённый светлоклеточный почечно-клеточный рак). Исследование было опубликовано в New England Journal of Medicine.

Дизайн исследования

Результаты исследования

Belzutifan показал преимущество по progression-free survival (выживаемость без прогрессирования) и objective response rate (частота объективного ответа). Если говорить простыми словами, на фоне belzutifan опухоль у части пациентов лучше контролировалась, а объективные ответы встречались заметно чаще, чем на фоне everolimus.

ORR — objective response rate; PFS — progression-free survival; OS — overall survival.

Частота объективного ответа составила 21,9 процента в группе belzutifan против 3,5 процента в группе everolimus. Для предлеченной группы пациентов с распространённым светлоклеточным почечно-клеточным раком это большая разница.

По progression-free survival картина тоже была в пользу belzutifan. Хотя медиана выживаемости без прогрессирования в обеих группах составила 5,6 месяца, при анализе кривых было видно преимущество belzutifan во времени. На 18 месяцев 24,0 процента пациентов в группе belzutifan оставались живы без прогрессирования против 8,3 процента в группе everolimus.

По общей выживаемости статистически значимого преимущества на момент анализа получено не было. Медиана общей выживаемости составила 21,4 месяца в группе belzutifan и 18,1 месяца в группе everolimus.

Это нужно сказать честно. Исследование не показало победу по всем конечным точкам. Но даже с этим ограничением работа остаётся очень значимой.

Почему LITESPARK-005 важно для темы гипоксии

Я выделяю это исследование потому, что оно показывает: HIF pathway уже можно рассматривать не только как биологию опухолевой адаптации к гипоксии, но и как реальную лекарственную мишень. Belzutifan воздействует на HIF-2α, и это дало клинический результат у пациентов.

Для метаболической онкологии это принципиально. Мы видим, что гипоксия, сосуды, энергетический обмен, адаптация к стрессу и опухолевый рост связаны между собой. И мы видим, что в отдельных опухолях этот узел можно таргетировать лекарственно.

Основной вывод

Гипоксия — это не просто нехватка кислорода в опухоли. Это целая программа выживания.

Через HIF-1α опухолевая клетка может перестраивать метаболизм, усиливать гликолиз, производить больше лактата, стимулировать ангиогенез, менять иммунную среду и повышать устойчивость к терапии.

Через HIF-2α мы уже видим пример лекарственного воздействия на этот путь в клинике, как это показано в исследовании LITESPARK-005 с belzutifan.

Поэтому гипоксия должна занимать важное место в разговоре о метаболическом подходе в онкологии. Она связывает кислород, сосуды, обмен веществ, иммунитет и устойчивость к лечению в одну систему. Без понимания этой системы невозможно полноценно оценивать биологию опухоли и причины её клинического поведения.

Источник

Belzutifan versus Everolimus for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine, 2024.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313906

Список литературы

1. Semenza GL. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. 2012;148(3):399–408.
2. Wang GL, Semenza GL. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem. 1995;270(3):1230–1237.
3. Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(12):5510–5514.
4. Kaelin WG Jr, Ratcliffe PJ. Oxygen sensing by metazoans: the central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol Cell. 2008;30(4):393–402.
5. Semenza GL. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2003;3(10):721–732.
6. Harris AL. Hypoxia — a key regulatory factor in tumour growth. Nat Rev Cancer. 2002;2(1):38–47.
7. Keith B, Johnson RS, Simon MC. HIF1α and HIF2α: sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat Rev Cancer. 2011;12(1):9–22.
8. Warburg O. On the origin of cancer cells. 1956;123(3191):309–314.
9. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. 2009;324(5930):1029–1033.
10. Semenza GL. HIF-1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations. J Clin Invest. 2013;123(9):3664–3671.
11. Forsythe JA, Jiang BH, Iyer NV, et al. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1. Mol Cell Biol. 1996;16(9):4604–4613.
12. Pouysségur J, Dayan F, Mazure NM. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. 2006;441(7092):437–443.
13. Brahimi-Horn MC, Chiche J, Pouysségur J. Hypoxia and cancer. J Mol Med (Berl). 2007;85(12):1301–1307.
14. Doherty JR, Cleveland JL. Targeting lactate metabolism for cancer therapeutics. J Clin Invest. 2013;123(9):3685–3692.
15. Brand A, Singer K, Koehl GE, et al. LDHA-associated lactic acid production blunts tumor immunosurveillance by T and NK cells. Cell Metab. 2016;24(5):657–671.
16. Gray LH, Conger AD, Ebert M, Hornsey S, Scott OC. The concentration of oxygen dissolved in tissues at the time of irradiation as a factor in radiotherapy. Br J Radiol. 1953;26(312):638–648.
17. Rankin EB, Giaccia AJ. Hypoxic control of metastasis. 2016;352(6282):175–180.
18. Schödel J, Grampp S, Maher ER, et al. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factors, and renal cancer. Eur Urol. 2016;69(4):646–657.
19. Courtney KD, Infante JR, Lam ET, et al. Phase I dose-escalation trial of PT2385, a first-in-class hypoxia-inducible factor-2α antagonist in patients with previously treated advanced clear-cell renal-cell carcinoma. J Clin Oncol. 2018;36(9):867–874.
20. Choueiri TK, Powles T, Peltola K, et al. Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2024;391(8):710–721.

Дисклеймер

Материал носит образовательный и аналитический характер. Он не является медицинским назначением, медицинской рекомендацией или заменой консультации врача. Любые решения по диагностике и лечению онкологического заболевания должны приниматься лечащим врачом и профильной онкологической командой.

Микроокружение опухоли как ключевой регулятор метаболической пластичности и терапевтической резистентности: современный взгляд метаболической онкологии

Аннотация.

Микроокружение опухоли рассматривается как сложная динамическая система, регулирующая энергетические программы, редокс гомеостаз и терапевтическую уязвимость злокачественных клеток. Метаболический подход к изучению опухоли показал, что функциональные свойства опухолевых клеток нельзя оценивать вне контекста окружающих stromal элементов, иммунных клеток, рака ассоциированных фибробластов, сосудистого эндотелия и внеклеточного матрикса. В статье анализируются ключевые метаболические параметры микроокружения, включая градиенты кислорода и pH, роль лактата как сигнального метаболита, влияние CAF на обратный эффект Варбурга, метаболическую дисфункцию иммунных клеток и функционирование антиоксидантных систем. Рассматриваются направления коррекции микроокружения как обязательного компонента метаболической терапии.

1. Введение

Современная метаболическая онкология трактует опухоль не только как совокупность пролиферирующих клеток, но как целостную метаболическую экосистему. Эта экосистема формируется взаимодействием раковых клеток, иммунных элементов, рака ассоциированных фибробластов, эндотелия, перицитов и компонентов внеклеточного матрикса. Микроокружение регулирует доступность кислорода, глюкозы, аминокислот, липидов, а также распределение метаболитов, включая лактат, пируват и кетокислоты. Все эти параметры определяют фенотип опухолевых клеток, их устойчивость к стрессу и чувствительность к терапии.

Ключевым концептом последних лет стало понимание того, что метаболическая пластичность опухоли в значительной степени определяется именно микроокружением. Этот фактор не только поддерживает рост опухоли, но и формирует терапевтическую резистентность. Поэтому целенаправленная модификация параметров микроокружения рассматривается как фундаментальный элемент эффективного метаболического вмешательства.

2. Гипоксия и метаболические градиенты как драйверы пластичности

Одной из главных характеристик опухолевой ткани является неравномерная перфузия, приводящая к формированию зон хронической и интермиттирующей гипоксии. Недостаток кислорода активирует гликолитический сдвиг и стабилизацию HIF1a. Это сопровождается:

• усилением экспрессии GLUT1 и ключевых гликолитических ферментов,
• накоплением лактата,
• закислением внеклеточной среды,
• формированием градиента pH между центром опухоли и периферией.

Зоны гипоксии создают условия, в которых классические цитотоксические подходы теряют эффективность. Препараты, требующие кислород для формирования свободно радикальных повреждений, работают недостаточно. Иммунные клетки утрачивают способность к цитотоксической активности. Метаболический градиент становится регулятором пространственной гетерогенности опухоли. Гипоксические клетки демонстрируют повышенную устойчивость, усиливают экспрессию факторов ангиогенеза и инициируют архитектонические изменения микроокружения.

3. Лактат как центральный метаболит и сигнальная молекула

Наиболее значимым метаболитом опухолевой экосистемы считается лактат. Его роль существенно шире, чем простого конечного продукта гликолиза.

Функции лактата включают:

1. Регуляция экспрессии HIF1a даже в условиях нормоксии, что поддерживает псевдогипоксический фенотип.
2. Активация ангиогенеза через VEGF сигнальные каскады.
3. Метаболическая коммуникация между опухолью и CAF, когда лактат из одних клеток используется как топливо для других.
4. Подавление Т-клеток и NK-клеток через ингибирование гликолиза в иммунных клетках.
5. Образование циркулирующего пула метаболитов, поддерживающего пластичность опухолевой ткани.

Лактат в опухоли функционирует как сигнальная молекула, регулирующая поведение клеток всех типов. Высокие концентрации лактата снижают pH, нарушают работу ферментов дыхательной цепи, одновременно создавая условия для адаптации раковых клеток, но ограничивая работу иммунных элементов.

4. Иммунная дисфункция под влиянием метаболического давления

Иммунные клетки в опухолевом микроокружении находятся в условиях жесткого метаболического дефицита. Конкуренция за глюкозу и высокие концентрации лактата приводят к торможению их ключевых энергетических путей.

Основные механизмы иммунной дисфункции включают:

• ингибирование гликолиза в Т-клетках,
• нарушение синтеза АТФ в условиях низкого pH,
• блокирование формирования эффекторного фенотипа,
• снижение цитотоксической активности NK-клеток,
• переход в состояние энергетического истощения.

Таким образом, иммунная недостаточность в опухоли не является исключительно следствием иммунорегуляторных сигналов. Она возникает как результат метаболического давления и энергетической депривации. Это открывает путь к стратегиям поддержки иммунных клеток через изменение параметров микроокружения.

5. Роль рака ассоциированных фибробластов и обратный эффект Варбурга

CAFs представляют собой один из ключевых компонентов микроокружения. Они переходят на усиленный гликолиз, активно производят лактат и пируват и включаются в метаболическую кооперацию с опухолью.

Этот процесс получил название обратного эффекта Варбурга. В отличие от классического эффекта, когда опухолевые клетки сами доминируют в производстве лактата, здесь фибробласты обеспечивают опухолевые клетки метаболическим топливом. CAF выделяют:

• лактат,
• пируват,
• аминокислоты,
• липиды и их производные.

Эти субстраты восстанавливают энергетический баланс опухоли, поддерживают её рост, способствуют миграции и инвазии. Кроме того, CAF ремоделируют внеклеточный матрикс, создают механические барьеры для проникновения иммунных клеток и лекарственных препаратов.

6. Антиоксидантные системы микроокружения как основа устойчивости опухоли

Опухолевая экосистема функционирует в условиях повышенного окислительного стресса. Системы глутатиона, тиоредоксина и каталазы формируют антиоксидантное ядро, которое обеспечивает выживание в агрессивной среде.

Основные компоненты антиоксидантной защиты:

• глутатион и ферменты его метаболизма,
• пероксиредоксины,
• тиоредоксин редуктаза,
• каталаза,
• ферменты NADPH генерации.

Повышенные уровни ROS становятся стимулом к активации этих систем. Антиоксидантная защита обеспечивает:

• нейтрализацию перекисных субстратов,
• восстановление поврежденных белков,
• устойчивость к апоптозу,
• снижение эффективности прооксидантных терапевтических подходов.

Высокая активность антиоксидантных систем является важным предиктором терапевтической резистентности.

7. Коррекция микроокружения как основа метаболической терапии

Понимание того, что метаболическая устойчивость опухоли определяется не только внутренними механизмами, но и параметрами экосистемы, формирует новую модель терапии. Метаболическое вмешательство должно быть направлено на несколько уровней микросреды.

Ключевые направления коррекции включают:

1. Снижение лактата и нормализация pH.
   
   Коррекция лактатного давления улучшает работу иммунных клеток и повышает эффективность цитотоксических воздействий.
2. Модификация гипоксии.
   
   Уменьшение гипоксических зон снижает активность HIF1a и нормализует энергетическую архитектуру опухоли.
3. Ингибирование активности CAF.
   
   Это разрушает метаболические циклы, поддерживающие опухолевую пластичность.
4. Перезагрузка энергетики иммунных клеток.
   
   Улучшение доступа к глюкозе и снижению уровня лактата способствует восстановлению цитотоксических функций.
5. Нацеливание на антиоксидантное ядро.
   
   Модуляция систем глутатиона и тиоредоксина увеличивает чувствительность опухоли к прооксидантным стратегиям.

Реализация этих вмешательств позволяет изменить топологию метаболической сети опухоли и сделать её уязвимой для различных терапевтических подходов. Коррекция микроокружения рассматривается как обязательный первый этап любого метаболического протокола.

8. Заключение

Микроокружение опухоли играет ключевую роль в регулировании метаболической пластичности, иммунной дисфункции и терапевтической устойчивости. Гипоксия, лактат, метаболические градиенты, активность CAF и антиоксидантные системы формируют сложную экосистему, в которой раковые клетки получают преимущества для роста и выживания. Метаболический подход показывает, что целенаправленная коррекция параметров микроокружения способна радикально изменить функциональное состояние опухоли и повысить эффективность терапии. Стратегии, направленные на лактат, pH, гипоксию, метаболические взаимодействия CAF и энергетическое состояние иммунных клеток, должны рассматриваться как фундаментальная основа интегративного метаболического лечения.

• Metabolic Competition in the Tumor Microenvironment Is a Driver of Cancer Progression
  «Метаболическая конкуренция в микроокружении опухоли как движущая сила прогрессирования рака»
  
  Журнал: Cell – «Клетка»
  
  Год: 2015 PubMed
• The Tumor Microenvironment as a Metabolic Barrier to Immune Cell Function and Immunotherapy
  «Микроокружение опухоли как метаболический барьер для функции иммунных клеток и эффективности иммунотерапии»
  
  Журнал: eLife – «Элайф (Жизнь)»
  
  Год: 2020 eLife
• HIF: A Master Regulator of Nutrient Availability and Metabolic Cross-talk in the Tumor Microenvironment
  «HIF как главный регулятор доступности питательных веществ и метаболического перекрестного взаимодействия в микроокружении опухоли»
  
  Журнал: The EMBO Journal – «Журнал EMBO»
  
  Год: 2023 PubMed+1
• The Emerging Role of Lactate in Tumor Microenvironment Remodeling
  «Новая роль лактата в ремоделировании микроокружения опухоли»
  
  Журнал: Cancer Letters – «Письма по онкологии / Cancer Letters»
  
  Год: 2024 ScienceDirect
• Tumor Microenvironment Lactate: Is It a Cancer Progression Marker, Immunosuppressant, and Therapeutic Target?
  «Лактат микроокружения опухоли: маркер прогрессирования рака, иммунодепрессант и терапевтическая мишень?»
  
  Журнал: Molecules – «Молекулы»
  
  Год: 2025 MDPI
• Impact of Lactate on Immune Cell Function in the Tumor Microenvironment
  «Влияние лактата на функции иммунных клеток в микроокружении опухоли»
  
  Журнал: Frontiers in Immunology – «Фронтиры в иммунологии»
  
  Год: 2025 Frontiers
• Lactate Activates HIF-1 in Oxidative but Not in Warburg-phenotype Tumor Cells
  «Лактат активирует HIF-1 в окислительных, но не в опухолевых клетках с фенотипом Варбурга»
  
  Журнал: PLoS ONE – «Публичная библиотека науки: One»
  
  Год: 2012 PLOS
• The Reverse Warburg Effect: Aerobic Glycolysis in Cancer Associated Fibroblasts and the Tumor Stroma
  «Обратный эффект Варбурга: аэробный гликолиз в рака ассоциированных фибробластах и строме опухоли»
  
  Журнал: Cell Cycle – «Клеточный цикл»
  
  Год: 2009 PubMed+1
• The Reverse Warburg Effect Is Likely to Be an Achilles' Heel of Cancer
  «Обратный эффект Варбурга, вероятно, является ахиллесовой пятой рака»
  
  Журнал: Oncotarget – «Онкотаргет»
  
  Год: 2017 oncotarget.com
• Microenvironment-driven Metabolic Adaptations Guiding T Cell Differentiation and Function
  «Индуцированные микроокружением метаболические адаптации, определяющие дифференцировку и функцию Т-клеток»
  
  Журнал: Immunity – «Иммунитет»
  
  Год: 2023 Cell
• Glutathione and Thioredoxin Antioxidant Pathways Synergize to Drive Cancer Initiation and Progression
  «Антиоксидантные пути глутатиона и тиоредоксина синергично способствуют инициации и прогрессированию рака»
  
  Журнал: Cancer Cell – «Раковая клетка»
  
  Год: 2015 Cell
• Investigating the Thioredoxin and Glutathione Systems in Antioxidant Defense
  «Исследование систем тиоредоксина и глутатиона в антиоксидантной защите»
  
  Журнал: Antioxidants – «Антиоксиданты»
  
  Год: 2021 MDPI
• Dual Targeting of the Thioredoxin and Glutathione Systems as a Therapeutic Strategy to Overcome Oxidative Stress Adaptation in Cancer
  «Двойное нацеливание на системы тиоредоксина и глутатиона как терапевтическая стратегия преодоления адаптации к окислительному стрессу при раке»
  
  Журнал: Journal of Clinical Investigation – «Журнал клинических исследований»
  
  Год: 2016 jci.org
• The Cancer Antioxidant Regulation System in Therapeutic Resistance
  «Антиоксидантная регуляторная система рака в формировании терапевтической резистентности»
  
  Журнал: Cancers – «Опухоли / Cancers»
  
  Год: 2024 PMC
• Lactic Acid and Lactate: Revisiting the Physiological Roles in Health and Disease
  «Молочная кислота и лактат: пересмотр физиологических ролей в норме и при патологии»
  
  Журнал: Trends in Immunology – «Тенденции в иммунологии»
  
  Год: 2022 Cell