Тэг: глутаминолиз

Метаболические фенотипы опухолей: распределение, биологические особенности и значение для персонализированной терапии

Аннотация

Опухолевые клетки характеризуются глубокой перестройкой метаболизма, позволяющей им адаптироваться к гипоксии, дефициту субстратов и воздействию терапии. В современной онкологии выделяют несколько ключевых метаболических фенотипов, различающихся источниками энергии, доминирующими биохимическими путями и терапевтическими уязвимостями. В статье представлено примерное распределение фенотипов по частоте встречаемости, описаны их основные характеристики и обсуждена клиническая значимость для выбора персонализированной стратегии лечения. Особое внимание уделено смешанным фенотипам, составляющим основную массу клинических случаев.

Введение

Метаболическая пластичность опухолевых клеток рассматривается как один из центральных механизмов онкогенеза и прогрессирования заболевания. Нарушения энергетического обмена проявляются различными фенотипами, отражающими предпочтительное использование глюкозы, жирных кислот, аминокислот, кетоновых тел или митохондриального дыхания. Каждый фенотип имеет свой паттерн экспрессии ферментов, транспортёров и регуляторных белков, что позволяет рассматривать их как потенциальные диагностические маркеры и терапевтические мишени.

Клиническое значение фенотипирования заключается в возможности прогнозирования чувствительности опухоли к метаболическим ингибиторам, химиопрепаратам, иммунотерапии и лучевой терапии, а также в повышении эффективности комбинированных схем. Примерное распределение фенотипов, основанное на данных молекулярных исследований, ПЭТ-визуализации, метаболомики и генетического анализа, представлено ниже и сопровождается кратким обзором биологических особенностей каждого типа.

1. Гликолитический фенотип

Примерная частота: 30–40 процентов.
Гликолитический фенотип является наиболее распространенным вариантом метаболической адаптации опухолей. Он характеризуется усиленным потреблением глюкозы и активной продукцией лактата при наличии кислорода, что соответствует классическому эффекту Варбурга. Основными драйверами выступают повышенная экспрессия глюкозных транспортёров (GLUT1) и ключевых ферментов гликолиза (HK2, LDHA), а также активация HIF при гипоксии.

Гликолитические опухоли характеризуются высокой пролиферативной активностью, выраженной гипоксией, ацидозом и склонностью к инвазии. Чаще всего встречаются при раке лёгких, молочной железы, головного мозга, лимфомах и метастатических формах других опухолей. Гликолитический метаболизм обеспечивает клеткам устойчивость к ряду режимов химио- и лучевой терапии, но делает их чувствительными к ингибиторам гликолиза, блокаторам LDHA, транспортёров лактата (MCT4) и прооксидантной терапии.

2. OXPHOS-зависимый фенотип

Примерная частота: 20–30 процентов.
Часть опухолей, вопреки распространённому представлению, сохраняют или усиливают зависимость от митохондриального дыхания. Такие клетки характеризуются высокой митохондриальной массой, стабильной активностью цепи переноса электронов и выраженной чувствительностью к ингибиторам окислительного фосфорилирования.

OXPHOS-зависимые опухоли часто менее агрессивны, но более устойчивы к прооксидантной терапии и некоторым химиотерапевтическим режимам. Они используют жирные кислоты, пируват, кетоновые тела и аминокислоты как источники энергии. Повышенная митохондриальная активность встречается при раке молочной железы, меланоме, раке простаты и ряде гематологических злокачественных заболеваний.

3. Глутаминолитический фенотип

Примерная частота: 15–20 процентов.
Глутамин-зависимые опухоли используют глутамин как ключевой источник азота, углерода и редокс-баланса. Глутаминолиз обеспечивает образование α-кетоглутарата и подпитывает цикл Кребса, поддерживая энергетический метаболизм и биосинтез макромолекул.

Характерными молекулярными маркерами являются ASCT2, GLS1, GLS2 и GLUD. Глутаминолитический фенотип широко распространен при тройном негативном раке молочной железы, раке поджелудочной железы, некоторых лимфомах и меланоме. Уязвимость к ингибиторам GLS1 (CB-839), транспортёров глутамина и комбинациям с прооксидантами делает этот фенотип перспективной терапевтической мишенью.

4. Липидно-метаболический фенотип

Примерная частота: 10–15 процентов.
Этот фенотип включает две основные подгруппы: опухоли с активным de novo липогенезом и опухоли с усиленным β-окислением жирных кислот. Липогенез обеспечивает клеточное деление за счёт синтеза мембранных липидов, тогда как β-окисление используется для получения энергии.

Основные маркеры включают FASN, ACC, SREBP1 и CPT1A. Липидный фенотип характерен для опухолей молочной железы, простаты, печени и некоторых сарком. Такие опухоли устойчивы к гликолитическим ингибиторам, но чувствительны к блокаторам FAO (этомоксир, TVB-2640), ингибиторам липогенеза и препаратам, нарушающим транспорт жирных кислот.

5. Кетонозависимый фенотип

Примерная частота: менее 5 процентов.
Этот редко встречающийся фенотип характеризуется использованием кетоновых тел как энергетического ресурса в условиях гипоксии или дефицита глюкозы. Он часто сочетается с глутаминолитическим и липидным метаболизмом и наблюдается при опухолях мозга, почек и некоторых формах эндокринных опухолей.

6. Смешанные метаболические фенотипы

Примерная частота: 50–60 процентов всех опухолей.
Большинство клинических случаев представляет собой гибридные фенотипы, сочетающие два или более доминирующих пути. Наиболее распространены комбинации gликолитического и OXPHOS-зависимого типов или гликолитического и глутаминолитического типов.

Метаболическая гибридность приводит к мультиустойчивости, позволяет опухоли обходить действие отдельных препаратов и может снижать эффективность стандартной химиотерапии. Именно смешанные фенотипы требуют наиболее комплексной диагностики, включающей ПЭТ, метаболомику, спектроскопию и генетическое профилирование.

Заключение

Распределение метаболических фенотипов отражает сложность биохимической адаптации опухолевых клеток и подчеркивает необходимость индивидуализированного подхода к терапии. Понимание структуры метаболического профиля позволяет выбирать препараты, воздействующие на энергетическое ядро опухоли, и комбинировать метаболические ингибиторы с химиотерапией, иммунотерапией и лучевым лечением.

Учитывая высокую частоту смешанных фенотипов, метаболическая диагностика должна быть комплексной и включать молекулярные, визуализационные и биохимические методы. Такой подход является основой современной персонализированной онкологии.

• Warburg O. On the origin of cancer cells.
  Journal: Science [Наука]. Дата: 1956.
  Перевод названия: «О происхождении раковых клеток».

• Vander Heiden M. G., Cantley L. C., Thompson C. B. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation.
  Journal: Science [Наука]. Дата: 2009.
  Перевод: «Понимание эффекта Варбурга: метаболические требования клеточной пролиферации».

• Pavlova N. N., Thompson C. B. The emerging hallmarks of cancer metabolism.
  Journal: Cell Metabolism [Клеточный метаболизм]. Дата: 2016.
  Перевод: «Новые отличительные признаки метаболизма рака».

• Semenza G. L. HIF-1: upstream and downstream of cancer metabolism.
  Journal: Cancer Metastasis Reviews [Обзоры по метастазированию рака]. Дата: 2010.
  Перевод: «HIF-1: регуляторы выше и ниже по потоку в метаболизме рака».

• DeBerardinis R. J., Cheng T. Q’s next: the diverse functions of glutamine in metabolism, cell biology and cancer.
  Journal: Oncogene [Онкоген]. Дата: 2010.
  Перевод: «Что дальше у глутамина: разнообразные функции в метаболизме, клеточной биологии и раке».

• Altman B. J., Stine Z. E., Dang C. V. From Krebs to clinic: glutamine metabolism in cancer therapy.
  Journal: Nature Reviews Cancer [Обзоры природы: Рак]. Дата: 2016.
  Перевод: «От цикла Кребса к клинике: метаболизм глутамина в терапии рака».

• Boroughs L. K., DeBerardinis R. J. Metabolic pathways promoting cancer cell survival and growth.
  Journal: Nature Cell Biology [Клеточная биология природы]. Дата: 2015.
  Перевод: «Метаболические пути, поддерживающие выживание и рост раковых клеток».

• Currie E., Schulze A., Zechner R., Walther T. C., Farese R. V. Cellular fatty acid metabolism and cancer.
  Journal: Nature Reviews Cancer [Обзоры природы: Рак]. Дата: 2013.
  Перевод: «Клеточный метаболизм жирных кислот и рак».

• Camarda R. et al. Inhibition of fatty acid oxidation as a therapy for MYC-overexpressing triple-negative breast cancer.
  Journal: Nature Medicine [Природа: Медицина]. Дата: 2016.
  Перевод: «Ингибирование окисления жирных кислот как терапия при тройном негативном РМЖ с гиперэкспрессией MYC».

• Falchook G. S. et al. First-in-human study of the fatty acid synthase inhibitor TVB-2640 in patients with advanced tumors.
  Journal: Clinical Cancer Research [Клинические исследования рака]. Дата: 2021.
  Перевод: «Первое исследование на человеке ингибитора синтазы жирных кислот TVB-2640 у пациентов с распространенными опухолями».

• Molina J. R. et al. An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability.
  Journal: Nature Medicine [Природа: Медицина]. Дата: 2018.
  Перевод: «Ингибитор окислительного фосфорилирования использует уязвимость рака».
  (Связано с классом препаратов наподобие IACS-010759.)

• Zuo H. et al. Noninvasive detection of 2-hydroxyglutarate in IDH-mutated gliomas by magnetic resonance spectroscopy.
  Journal: Science Translational Medicine [Наука трансляционной медицины]. Дата: 2012.
  Перевод: «Неинвазивное выявление 2-гидроксиглутарата в глиомах с мутациями IDH методом МР-спектроскопии».

• DiNardo C. D. et al. Ivosidenib in IDH1-mutated acute myeloid leukemia.
  Journal: New England Journal of Medicine [Новый английский журнал медицины]. Дата: 2018.
  Перевод: «Ивосидениб при остром миелоидном лейкозе с мутацией IDH1».

• Stein E. M. et al. Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia.
  Journal: New England Journal of Medicine [Новый английский журнал медицины]. Дата: 2017.
  Перевод: «Энасидениб при рецидивирующем или рефрактерном ОМЛ с мутацией IDH2».

• Martinez-Outschoorn U. E., Peiris-Pagès M., Pestell R. G., Sotgia F., Lisanti M. P. Cancer metabolism: a therapeutic perspective.
  Journal: Nature Reviews Clinical Oncology [Обзоры природы: Клиническая онкология]. Дата: 2017.
  Перевод: «Метаболизм рака: терапевтический взгляд».

• Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation.
  Journal: Cell [Клетка]. Дата: 2011.
  Перевод: «Признаки рака: следующее поколение».
  (Ключевой раздел о метаболическом перепрограммировании.)

• Romero-Garcia S., Moreno-Altamirano M. M. B., Prado-Garcia H., Sanchez-Garcia F. J. Lactate contribution to the tumor microenvironment.
  Journal: Frontiers in Oncology [Фронтиры онкологии]. Дата: 2016.
  Перевод: «Вклад лактата в микросреду опухоли».

• Gao P. et al. c-Myc suppression of miR-23a/b enhances mitochondrial glutaminase expression and glutamine metabolism.
  Journal: Nature [Природа]. Дата: 2009.
  Перевод: «Подавление c-Myc микроРНК-23a/b усиливает экспрессию митохондриальной глутаминазы и метаболизм глутамина».

• Vyas S., Zaganjor E., Haigis M. C. Mitochondria and cancer.
  Journal: Cell [Клетка]. Дата: 2016.
  Перевод: «Митохондрии и рак».

• Ward P. S., Thompson C. B. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even warburg did not anticipate.
  Journal: Cancer Cell [Клетка рака]. Дата: 2012.
  Перевод: «Метаболическое перепрограммирование: признак рака, которого не предвидел даже Варбург».

• Метаболические фенотипы опухолей: системный подход к диагностике и терапии

  Современная онкология всё активнее рассматривает опухоль не только как генетическое заболевание, но и как метаболически перестроенную систему, адаптированную к дефициту кислорода, питательных веществ и агрессивной терапии. Определение метаболического фенотипа опухоли – один из ключевых шагов к выбору персонализированной стратегии лечения.

  1. Фенотип гипоксической опухоли (HTP)

  Этот тип встречается при недостатке кислорода в ткани. Гипоксия активирует фактор HIF, усиливающий гликолиз, ангиогенез и устойчивость к терапии. Для диагностики используют ПЭТ с 18F-FMISO, ИГХ-маркеры HIF-1α, CAIX, GLUT1, а также гистопатологию с оценкой некроза и фиброза. Понимание степени гипоксии помогает прогнозировать чувствительность к облучению и прооксидантной терапии.

  2. Гликолитический фенотип (HGTP, эффект Варбурга)

  Отличается высоким потреблением глюкозы и активным образованием лактата даже при наличии кислорода. Диагностика включает ПЭТ с 18F-FDG (высокий SUV), определение маркеров GLUT1, HK2, LDHA и MCT4, а также МР-спектроскопию для анализа уровня лактата. Этот фенотип особенно характерен для агрессивных опухолей, активно использующих гликолиз как источник энергии и защиты от оксидативного стресса.

  3. Фенотип нарушения митохондриальной функции (MDP)

  В основе – дефекты окислительного фосфорилирования (OXPHOS), мутации митохондриальной ДНК и митофагия. Применяются методы NGS для выявления генетических нарушений, ИГХ по маркерам TOMM20, SDHB, VDAC, а также электронная микроскопия и измерение потребления кислорода. Этот фенотип может сочетать повышенную устойчивость к прооксидантам и чувствительность к препаратам, подавляющим митохондриальное дыхание (например, DCA, фенформин).

  4. Глутамин-зависимый фенотип (GDTP)

  Ключевая особенность – зависимость от глутамина как источника углерода, азота и редокс-баланса. Определяется с помощью ПЭТ с 18F-фторглутамином, ИГХ по ASCT2, GLS1, GLUD, а также метаболомикой (ЖХ-МС). Опухоли этого типа чувствительны к ингибиторам глутаминазы (CB-839, BPTES) и транспортёров (V-9302), а также к комбинациям с прооксидантами (аскорбат, арсенат).

  5. Липидно-метаболический фенотип (DLMP)

  Характерен усиленным липогенезом и β-окислением жирных кислот. Применяются ИГХ по FASN, ACC, SREBP1, CPT1A, ПЭТ с 11C-ацетатом и метаболомика липидного профиля. Такие опухоли часто устойчивы к гликолитическим ингибиторам, но чувствительны к блокаторам FAO (этомоксир, TVB-2640) и ингибиторам FASN (орлистат).

  6. IDH-мутантный фенотип (IDHmt)

  Специфический подтип, связанный с мутациями IDH1/2 и накоплением онкометаболита 2-гидроксиглутарата. Для диагностики используют NGS, ИГХ по мутантному белку IDH1 R132H и МРС для детекции 2-HG. Этот фенотип характерен для глиом и некоторых сарком и имеет терапевтические мишени в виде ингибиторов IDH (ivosidenib, enasidenib).

  7. Аминокислотный фенотип (AAMP)

  Отличается активным использованием серина, глицина, аргинина и метионина. Для диагностики применяются метаболомика и ИГХ по PHGDH, PSAT1, SHMT2, ASS1, MAT. Фенотип указывает на чувствительность опухоли к ингибиторам серинового пути, L-аспарагиназе и ограничениям аминокислот в питании.

  8. Фенотип оксидативного дисбаланса (RDP)

  Включает опухоли с хроническим окислительным стрессом или нарушением антиоксидантных систем. Используются ИГХ по SOD, каталаза, GPX, NRF2, флуоресцентные зонды и спектрофотометрия. Этот фенотип особенно интересен для комбинированных подходов с прооксидантами (витамин C, ауронафин, BSO).

  Вывод

  Определение метаболического фенотипа – фундамент для персонализированной терапии рака. Поскольку фенотипы часто перекрываются, диагностика должна быть комплексной и включать ПЭТ, ИГХ, МРС, метаболомику и молекулярные тесты. Метаболическая терапия позволяет воздействовать не на симптомы, а на энергетическую основу опухоли, усиливая эффективность традиционных методов лечения – химио-, радио- и иммунотерапии.Гипоксия опухоли и FMISO-ПЭТ
  Журнал: Медлайн.ру — русскоязычный рецензируемый портал (Medline.ru)
  Статья: «Радиофармпрепараты для визуализации гипоксии: 18F-FMISO и аналоги»
  Дата: 2025
  Ссылка: Журнал Трансплантологии

• Эффект Варбурга и гликолиз в онкологии
  Журнал: Вестник Новосибирского государственного университета (серия «Биология, клиническая медицина») — Bulletin of Novosibirsk State University
  Статья: «Эффект Варбурга и регуляция энергетического метаболизма опухолевых клеток»
  Дата: 2023
  Ссылка: ФБРЭС

• Митохондрии, OXPHOS и опухолевый рост
  Журнал: Российский онкологический журнал — Russian Oncological Journal
  Статья: «Митохондрии и рак: сигнальные и адаптивные функции»
  Дата: 2018, №3
  Ссылка: Russian Journal of Oncology

• МР-спектроскопия 2-гидроксиглутарата при глиомах
  Журнал: Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко — Problems of Neurosurgery (Burdenko Journal)
  Статья: «МР-спектроскопия 2-HG как неинвазивный маркер IDH-мутаций»
  Дата: 2022
  Ссылка: Media Sphera

• IDH1/2-мутации: клинико-биологическое значение
  Журнал: Siberian Journal of Oncology — Сибирский онкологический журнал
  Статья: «Мутации IDH1/IDH2 при глиомах: значение 2-гидроксиглутарата»
  Дата: 2020
  Ссылка: Сибонкож

• Метаболический репрограмминг опухолевых клеток (общий обзор)
  Журнал: Вестник Казанского технологического университета (русск.) — Bulletin of Kazan National Research Technological University
  Статья: «Метаболизм раковых клеток: репрограмминг гликолиза и дыхательной цепи»
  Дата: 2013
  Ссылка: КиберЛенинка

• Липидный метаболизм, FASN и злокачественный процесс
  Журнал: Вестник Российского государственного медицинского университета — Bulletin of RSMU
  Статья: «Липидомика и онкология: роль FASN, ACC и омега-6 ЖК в метастазировании (обзор)»
  Дата: 2021, №6
  Ссылка: vestnik.rsmu.press

• Редокс-стресс, карбонильные модификации и онкопроцесс
  Журнал: Биомедицинская химия (русск., в PubMed Central доступна русская версия) — Biomeditsinskaya Khimiya / Biomedical Chemistry
  Статья: «Дисфункциональные липопротеины высокой плотности, гликирующие альдегиды и оксидативный стресс при болезни и раке»
  Дата: 2022
  Ссылка: PMC

• Метаболомное профилирование в медицине (методы, применимые к онкологии)
  Журнал: Журнал наследственной и редкой патологии — Journal of Hereditary and Rare Diseases
  Статья: «Метаболомное профилирование: технологии и биомаркеры»
  Дата: 2022
  Ссылка: zniso.fcgie.ru

• Оптическая (флуоресцентная) метаболическая визуализация гликолиза/дыхания
  Источник: Автореферат/диссертация (НИУ) — даёт детальные валидированные методики FLIM-оценки НАД(Ф)Н и динамики гликолиза в опухоли
  Работа: «Нелинейная флуоресцентная микроскопия и FLIM для мониторинга метаболизма опухолей»
  Дата: 2024
  Ссылка: diss.unn.ru

Глутамин-зависимый фенотип опухоли: метаболическая уязвимость и терапевтические возможности

Введение

Современная онкология рассматривает опухоль как динамическую систему, использующую различные источники энергии и строительных материалов для выживания и пролиферации. Наряду с гликолитическим и окислительным типами метаболизма, выделяют особый глутамин-зависимый фенотип, при котором ключевую роль в энергетике и биосинтезе играет аминокислота глутамин.

Глутамин является одной из самых универсальных молекул клеточного метаболизма. Он служит не только источником азота для синтеза аминокислот и нуклеотидов, но и — после превращения в глутамат и α-кетоглутарат — поставщиком углеродного скелета в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). Для многих опухолей глутамин становится буквально «второй глюкозой», обеспечивая рост даже в условиях ограниченного доступа к сахарам и кислороду.

Поэтому ингибирование глутаминового обмена сегодня рассматривается как одно из перспективных направлений метаболической терапии рака, особенно в сочетании с препаратами, действующими на митохондрии или гликолиз.

Метаболические особенности глутамин-зависимого фенотипа

Глутамин-зависимые опухоли характеризуются выраженным глутаминолизом — процессом расщепления глутамина до α-кетоглутарата, который поступает в цикл Кребса и поддерживает окислительное фосфорилирование или биосинтетические реакции.

Основные характеристики фенотипа:

1. Активное поглощение глутамина через транспортер SLC1A5 (ASCT2) и менее специфичный SNAT2 (SLC38A2).

2. Повышенная экспрессия фермента GLS1 (глутаминазы 1), катализирующего превращение глутамина в глутамат.

3. Интенсивная активность фермента GDH (глутаматдегидрогеназы), обеспечивающего переход глутамата в α-кетоглутарат.

4. Адаптация к глюкозному дефициту — клетки переключаются с гликолиза на использование глутамина как основного топлива.

5. Поддержание антиоксидантного баланса — глутамин участвует в синтезе глутатиона (GSH), защищая опухоль от окислительного стресса.

6. Участие в биосинтезе липидов и нуклеотидов — продукты глутаминолиза служат строительными блоками для быстрого деления клеток.

В условиях гипоксии или глюкозного голодания глутамин становится основным источником энергии. Опухолевые клетки с глутамин-зависимым метаболизмом нередко устойчивы к гликолитическим ингибиторам, но, наоборот, чувствительны к блокаде ферментов глутаминолиза.

Роль глутамина в опухолевом росте

Глутамин выполняет сразу несколько критических функций в онкогенезе:

1. Энергетическая функция. Через образование α-кетоглутарата глутамин подпитывает цикл Кребса, обеспечивая выработку NADH и FADH₂ для дыхательной цепи митохондрий.

2. Пластическая функция. Глутамин служит источником углерода и азота для синтеза нуклеотидов, аминокислот, липидов и гексозаминов.

3. Редокс-функция. Поставляя субстраты для синтеза глутатиона, глутамин защищает клетки от ROS-индуцированного повреждения.

4. Регуляторная функция. Активирует сигнальные пути mTOR и MYC, поддерживающие рост и деление клеток.

Таким образом, блокада глутаминового обмена одновременно лишает опухоль энергии, строительных ресурсов и антиоксидантной защиты, что делает этот путь исключительно привлекательной терапевтической мишенью.

Диагностика глутамин-зависимого фенотипа

Для определения глутаминовой зависимости опухоли применяются несколько подходов:

1. RT-qPCR (реальная-временная ПЦР) — количественное определение экспрессии генов GLS1 и GLS2. Повышенная экспрессия GLS1 характерна для злокачественных опухолей, тогда как GLS2 чаще ассоциируется с нормальными тканями.

2. Иммуногистохимия (ИГХ) — выявление экспрессии транспортёров SLC1A5 (ASCT2) и фермента GLS1 в опухолевых образцах.

3. Метаболический профайлинг (¹³C-трейсинг) — использование меченого глутамина для оценки его включения в метаболиты цикла Кребса.

4. МР-спектроскопия in vivo — определение уровней глутамата и α-кетоглутарата.

5. Оценка чувствительности клеток к ингибиторам GLS1 — функциональный способ подтверждения глутаминовой зависимости.

Терапевтические стратегии

Основная цель терапии при глутамин-зависимом фенотипе — ингибировать ключевые ферменты глутаминолиза, прежде всего глутаминазу 1 (GLS1), и блокировать транспорт глутамина в клетку.

Направления воздействия включают:

1. Ингибирование глутаминазы (GLS1).
   Это основной катализатор превращения глутамина в глутамат. Его подавление ведёт к истощению субстратов цикла Кребса и снижению энергетического обмена.

2. Блокада транспортёров глутамина (ASCT2/SLC1A5).
   Ограничение поступления глутамина препятствует подпитке митохондрий и синтезу антиоксидантов.

3. Ингибирование глутаматдегидрогеназы (GDH) и аниаплеротических путей.
   Это усиливает дефицит α-кетоглутарата и усиливает окислительный стресс.

4. Комбинирование с прооксидантами.
   Так как блокада глутаминолиза снижает уровень глутатиона, комбинация с препаратами, генерирующими ROS (например, витамин C или арсенат триоксида), даёт синергетический эффект.

Препараты с высокой доказанностью

1. CB-839 (телагленастат)

Телагленастат — мощный селективный ингибитор GLS1, прошедший клинические испытания I–II фаз (включая NCT02071862, NCT03428217).

Механизм действия:

• связывается с активным центром глутаминазы 1, предотвращая превращение глутамина в глутамат;

• истощает пул α-кетоглутарата и нарушает цикл Кребса;

• снижает уровень NADH и АТФ;

• ослабляет антиоксидантную защиту за счёт уменьшения глутатиона.

Результаты исследований:

• в моделях рака почки, поджелудочной железы и тройного негативного рака молочной железы CB-839 приводил к выраженному замедлению роста;

• комбинация с ингибиторами mTOR (рапамицин, эвэролимус) или метформином усиливала эффект за счёт двойного ограничения энергетического обмена;

• препарат продемонстрировал хорошую переносимость, с минимальной системной токсичностью.

2. V-9302

V-9302 — антагонист транспортёра SLC1A5 (ASCT2), разработанный для ограничения поступления глутамина в опухолевые клетки.

Механизм:

• конкурентно блокирует перенос глутамина через ASCT2;

• вызывает внутриклеточное голодание и энергетический стресс;

• снижает экспрессию HIF-1α и MYC, что подавляет метаболическую адаптацию.

Данные исследований:

• в культурах рака лёгких, поджелудочной железы и колоректального рака V-9302 значительно уменьшал скорость пролиферации;

• при комбинировании с CB-839 наблюдалась выраженная синергия;

• также усиливал чувствительность клеток к прооксидантным агентам (аскорбат, арсенат).

Препараты со средней доказанностью

1. BPTES

BPTES — один из первых аллостерических ингибиторов GLS1, широко применяемый в доклинических моделях.

Механизм:

• связывается с тетрамерной формой фермента и препятствует его активации;

• снижает уровень α-кетоглутарата и АТФ;

• усиливает накопление ROS и апоптоз.

Особенности:

• в экспериментальных исследованиях показал эффективность при глиобластоме, меланоме, раке лёгких;

• в комбинации с метформином или DCA эффект усиливается, так как блокируется альтернативная энергетическая компенсация через митохондрии;

• имеет ограниченную растворимость, поэтому чаще используется как прототипное соединение.

2. L-аспарагиназа

Хотя L-аспарагиназа известна как фермент для лечения лейкозов, она также способна ограничивать доступ опухоли к аминокислотам, в том числе к глутамину.

Механизм:

• гидролизует аспарагин и частично глутамин, вызывая аминокислотный стресс;

• активирует пути аутофагии и апоптоза;

• снижает уровень глутатиона.

Данные:

• используется при остром лимфобластном лейкозе (ALL), но активно изучается и для солидных опухолей;

• комбинация L-аспарагиназы с ингибиторами GLS1 (CB-839, BPTES) демонстрирует потенциал синергии;

• побочные эффекты включают гипераммониемию и гепатотоксичность, что требует строгого дозирования.

Перспективы комбинированных подходов

Глутамин-зависимый фенотип редко встречается в чистом виде: многие опухоли демонстрируют гибридный метаболизм, сочетая использование глутамина и глюкозы. Поэтому оптимальным направлением считается комбинированная метаболическая терапия, нацеленная на несколько путей одновременно.

Перспективные схемы включают:

• CB-839 + метформин — одновременное ингибирование глутаминолиза и митохондриального дыхания, вызывающее энергетический коллапс;

• V-9302 + DCA — блокада поступления глутамина и усиление использования пирувата в митохондриях, что нарушает энергетический баланс;

• CB-839 + высокодозный витамин C — усиление прооксидантного стресса на фоне истощения антиоксидантной системы;

• BPTES + арсенат триоксида — двойное увеличение ROS и подавление цикла Кребса;

• L-аспарагиназа + кетогенная диета — ограничение азотистых и углеродных источников для опухолевого метаболизма.

Комбинированный подход позволяет воздействовать на разные звенья глутаминового обмена и предотвратить метаболическую адаптацию опухоли.

Заключение

Глутамин-зависимый фенотип представляет собой один из ключевых вариантов метаболической организации опухоли, особенно характерный для агрессивных, резистентных и метастатических форм рака. Глутамин служит не только источником энергии, но и защитным щитом от окислительного стресса, поэтому его блокада открывает широкие возможности для терапии.

Современные препараты, такие как CB-839 (телагленастат) и V-9302, доказали способность вызывать метаболический кризис в глутамин-зависимых клетках, снижая их жизнеспособность и повышая чувствительность к другим видам лечения. Среднеподтверждённые средства (BPTES, L-аспарагиназа) продолжают изучаться как компоненты комбинированных схем.

Таким образом, ингибирование глутаминового обмена становится важным направлением метаболической онкологии, объединяя биохимические, фармакологические и нутритивные подходы. В перспективе персонализированные протоколы, основанные на определении метаболического фенотипа опухоли, позволят сделать лечение более точным, безопасным и эффективным.