Тэг: опухолевый метаболизм

Серин-глициновый путь и одноуглеродный обмен как центральный узел опухолевого метаболизма

Болотов Станислав Юрьевич

Эксперт по молекулярной нутрициологии и нутритивной поддержке. Независимый аналитический исследователь в области метаболической онкологии. Основатель S.A.I.D Laboratory Solutions.

Официальные ресурсы автора:
Сайт: S-Bolotov.ru
Telegram-канал SAID Laboratory Solutions: https://t.me/+Uwpv6OpoO4NjNzNi
Личный Telegram: https://t.me/+_ZhagNcp9TFlZDY6
MAX: https://max.ru/id540221962904_biz
Boosty: https://boosty.to/stas403/donate
Яндекс.Дзен: https://dzen.ru/id/641b10685537803555a3e15a

Аннотация

Серин-глициновый путь и одноуглеродный обмен (serine-glycine-one-carbon metabolism, SGOC) рассматриваются как один из центральных узлов метаболической перестройки опухолевой клетки. Эта система объединяет гликолиз, синтез серина de novo, превращение серина в глицин, фолатный и метиониновый циклы, синтез нуклеотидов, реакции метилирования и поддержание окислительно-восстановительного баланса. Через SGOC-сеть опухоль обеспечивает себя предшественниками дезоксирибонуклеиновой (ДНК) и рибонуклеиновой (РНК) кислот, регулирует экспрессию генов посредством метилирования, поддерживает redox-гомеостаз и повышает устойчивость к стрессу и терапии. В обзоре рассмотрены структура SGOC-метаболизма, его роль в синтезе нуклеотидов, метилировании, redox-балансе, адаптации к гипоксии, лекарственной устойчивости и взаимодействии с иммунным микроокружением, а также терапевтические направления: антифолатные препараты, ингибиторы PHGDH, SHMT1/2 и MTHFD2 и диетическое ограничение серина и глицина. Отдельно обсуждаются гетерогенность опухолей, нутритивные риски и условия безопасного клинического применения. SGOC-метаболизм следует рассматривать не как узкий биохимический путь, а как метаболическую развилку, через которую опухоль поддерживает рост, выживание, лекарственную устойчивость и взаимодействие с иммунным микроокружением.

Ключевые слова: серин-глициновый путь, одноуглеродный обмен, SGOC-метаболизм, метаболическая онкология, PHGDH, SHMT1/2, MTHFD2, фолатный цикл, синтез нуклеотидов, метилирование, S-аденозилметионин, redox-баланс, глутатион, антифолаты, диетическое ограничение серина и глицина, опухолевое микроокружение, лекарственная устойчивость.

1. Введение

Опухолевый рост определяется генетическими нарушениями, однако одних генетических событий для пролиферации недостаточно: злокачественной клетке необходимы углерод, азот, энергия, восстановительные эквиваленты, аминокислоты, липиды, нуклеотиды и защита от повреждающих факторов. Метаболическая перестройка опухоли обеспечивает эти потребности. Традиционно основное внимание уделяется глюкозе и глутамину: глюкоза поддерживает гликолиз, образование промежуточных метаболитов и часть энергетического обмена; глутамин участвует в азотном обмене, анаплерозе, поддержании цикла трикарбоновых кислот (tricarboxylic acid cycle, TCA, цикл Кребса) и биосинтетических реакциях.

Серин в последние годы рассматривается как третий значимый метаболический субстрат опухолевой клетки. Он поступает извне или синтезируется de novo из промежуточного продукта гликолиза и далее используется в синтезе белков, липидов, сфинголипидов, глицина, нуклеотидов, глутатиона и одноуглеродных фрагментов.

Значение серин-глицинового пути определяется не редкостью этих аминокислот, а тем, что быстро делящаяся клетка использует их как узловые молекулы для деления, метилирования, антиоксидантной защиты и адаптации к стрессу. Одноуглеродный обмен назван так потому, что в нём переносятся фрагменты, содержащие один атом углерода; они участвуют в синтезе пуринов, тимидилата, метионина, S-аденозилметионина (S-adenosylmethionine, SAM) и других молекул. Тем самым одноуглеродный обмен обеспечивает построение ДНК, регуляцию активности генов и устойчивость клетки к внутреннему стрессу, что даёт опухоли преимущество в условиях быстрого роста, гипоксии, воспаления, иммунного давления и терапии.

1. Общая структура SGOC-метаболизма

SGOC-метаболизм включает несколько связанных блоков:

-  синтез серина de novo из гликолитического интермедиата;

-  превращение серина в глицин;

-  перенос одноуглеродных единиц через фолатный цикл;

-  связь с метиониновым циклом и SAM;

-  участие в синтезе пуринов и тимидилата;

-  поддержка глутатиона и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH);

-  влияние на эпигенетику, redox-баланс, лекарственную устойчивость и иммунный ответ.

Цитозольный путь синтеза серина начинается с 3-фосфоглицерата (3-phosphoglycerate, 3-PG) - промежуточного продукта гликолиза, часть которого отводится из гликолитического потока в синтез серина. Первый фермент пути, фосфоглицератдегидрогеназа (phosphoglycerate dehydrogenase, PHGDH), переводит 3-фосфоглицерат в 3-фосфогидроксипируват; далее работает фосфосерин-аминотрансфераза 1 (phosphoserine aminotransferase 1, PSAT1), после чего фосфосерин-фосфатаза (phosphoserine phosphatase, PSPH) завершает образование серина.

Образованный серин расходуется несколькими путями: на синтез белков, фосфолипидов и сфинголипидов, а также превращается в глицин при участии цитозольной или митохондриальной серин-гидроксиметилтрансферазы (serine hydroxymethyltransferase, SHMT1 и SHMT2). Реакция превращения серина в глицин даёт одноуглеродную единицу, которая переносится на тетрагидрофолат (tetrahydrofolate, THF) с образованием 5,10-метилентетрагидрофолата (5,10-methylene-THF), что открывает фолатный одноуглеродный цикл.

Митохондриальный путь особенно значим при опухолевом стрессе. В митохондриях SHMT2 превращает серин в глицин и формирует 5,10-метилентетрагидрофолат; далее метилентетрагидрофолатдегидрогеназа 2 (methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2, MTHFD2) и метилентетрагидрофолатдегидрогеназа 1-подобный фермент (MTHFD1L) участвуют в образовании 10-формилтетрагидрофолата (10-formyl-THF) и формиата, которые включаются в синтез пуринов и пополняют цитозольный пул одноуглеродных метаболитов. Таким образом, SGOC-сеть служит мостом между глюкозой, аминокислотами, фолатами, ДНК, метилированием и антиоксидантной защитой.

1. SGOC-метаболизм и синтез нуклеотидов

Активно делящаяся клетка нуждается в нуклеотидах для построения ДНК и РНК; у быстро пролиферирующей опухоли эта потребность высока. Одноуглеродные единицы участвуют в двух направлениях синтеза нуклеотидов.

Первое направление - синтез пуринов: 10-формилтетрагидрофолат отдаёт одноуглеродные фрагменты для построения пуринового кольца, входящего в состав аденина и гуанина. Второе направление - синтез тимидилата: 5,10-метилентетрагидрофолат участвует в превращении дезоксиуридинмонофосфата (deoxyuridine monophosphate, dUMP) в дезокситимидинмонофосфат (deoxythymidine monophosphate, dTMP) при участии тимидилатсинтазы (thymidylate synthase, TYMS). Без полноценного синтеза dTMP репликация ДНК нарушается, поэтому фолатный и одноуглеродный обмен длительно используются как терапевтическая зона в онкологии.

Классические примеры - антифолаты и антиметаболиты. Метотрексат (methotrexate) подавляет дигидрофолатредуктазу (dihydrofolate reductase, DHFR) и нарушает восстановление активных форм фолата. Пеметрексед (pemetrexed) воздействует на несколько ферментов фолат-зависимого синтеза пуринов и пиримидинов. Пралатрексат (pralatrexate) и ралтитрексед (raltitrexed) также вмешиваются в фолатный обмен и синтез нуклеотидов. Отдельно стоит 5-фторурацил (5-fluorouracil, 5-FU), важный механизм которого связан с подавлением тимидилатсинтазы; в схемах лечения колоректального рака 5-FU часто сочетается с лейковорином (leucovorin) - фолатной формой, усиливающей взаимодействие с TYMS. Одноуглеродный обмен, таким образом, уже реализован в онкологии через конкретные лекарственные механизмы.

1. Серин как источник углерода для опухолевого роста

Серин поступает с пищей и из крови, а также синтезируется клеткой самостоятельно. В ряде опухолевых моделей значительная часть углерода глюкозы направляется в синтез серина и его дальнейший катаболизм через SGOC-сеть; в отдельных экспериментальных системах описано использование до 50 % глюкозного углерода для образования серина и связанных метаболитов. Это меняет представление о роли гликолиза: высокий гликолиз необходим опухоли не только для быстрого получения энергии и образования лактата, но и для производства промежуточных молекул биосинтеза, одним из выходов которого является сериновый путь через PHGDH.

В 2011 году две независимые работы показали выраженную зависимость части опухолевых клеток от PHGDH и серинового синтеза, прежде всего при опухолях молочной железы и меланоме. Генетическая амплификация локуса 1p12, где расположен PHGDH, описана при меланоме, раке молочной железы и немелкоклеточном раке лёгкого (non-small cell lung cancer, NSCLC). Транскрипционная активация ферментов серинового и одноуглеродного обмена может происходить через онкогенные регуляторы MYC, KRAS и мутантный белок p53. Поскольку опухоль способна синтезировать серин из глюкозного потока, простое диетическое ограничение серина и глицина эффективно лишь в определённых биологических условиях.

1. Метилирование, SAM и эпигенетическая регуляция

SGOC-метаболизм тесно связан с метиониновым циклом, поддерживающим образование SAM - универсального донора метильных групп. Метильные группы используются для метилирования ДНК, РНК, гистонов и других молекул; гистоны представляют собой белки, вокруг которых упаковывается ДНК, и изменение их метилирования влияет на доступность генов для транскрипции.

В онкологии это имеет значение: аберрантное метилирование ДНК может подавлять гены-супрессоры опухоли, а изменение метилирования гистонов - менять доступность хроматина, что отражается на дифференцировке, пластичности, инвазивности и устойчивости опухоли к лечению. При этом сам факт активного SGOC-метаболизма не означает, что именно он полностью управляет эпигенетикой опухоли; вопрос о степени прямого влияния серин-глицинового и одноуглеродного обмена на эпигенетический ландшафт в разных опухолях остаётся дискуссионным. Тем не менее связь SGOC-сети, SAM, метилирования и опухолевой регуляции достаточно значима для учёта при анализе метаболического состояния.

В прикладном отношении это особенно важно при назначении добавок, связанных с метилированием. Фолиевая кислота, активные фолаты, витамин B12, S-аденозилметионин (SAMe), бетаин, холин и метильные комплексы могут быть полезны при дефицитах, однако при онкологическом лечении их применение требует учёта диагноза, схемы терапии, показателей крови, уровня фолата, витамина B12, гомоцистеина, функции печени и лекарственных взаимодействий.

1. Окислительно-восстановительный баланс, NADPH и глутатион

Окислительно-восстановительный гомеостаз (redox homeostasis) - способность клетки удерживать равновесие между повреждающими окислительными реакциями и защитными восстановительными системами. Опухолевая клетка существует в условиях повышенной нагрузки: быстрое деление, гипоксия, воспаление, изменённое митохондриальное дыхание, иммунное давление и терапия увеличивают образование активных форм кислорода (reactive oxygen species, ROS). При умеренном уровне ROS участвуют в сигнализации, при чрезмерном - повреждают ДНК, белки и липиды.

SGOC-метаболизм поддерживает redox-баланс несколькими путями. Во-первых, глицин необходим для синтеза глутатиона (glutathione, GSH) - одного из главных внутриклеточных антиоксидантов. Во-вторых, митохондриальный одноуглеродный путь генерирует NADPH, необходимый для поддержания восстановленного глутатиона и работы тиоредоксиновой системы. В-третьих, при ограничении серина и глицина нарушается одноуглеродный обмен, возрастает соотношение окисленных и восстановленных форм никотинамидных коферментов (NAD(P)+/NAD(P)H), накапливаются ROS и развивается окислительный стресс, что в ряде опухолевых моделей запускает аутофагический поток и лизосомально-зависимую гибель клетки. Таким образом, серин и глицин участвуют не только в построении ДНК, но и в системе выживания клетки при стрессе.

1. p53, сериновое голодание и стрессовая адаптация

В работе Maddocks и соавторов описан механизм ответа клетки на дефицит серина. При ограничении серина клетки с сохранным p53 активируют стрессовую программу с участием p53 и ингибитора циклин-зависимых киназ p21 (CDKN1A), что замедляет клеточный цикл и перераспределяет ресурсы на антиоксидантную защиту, включая синтез глутатиона, и позволяет пережить метаболический стресс.

При нарушении p53 защитная остановка цикла включается хуже, и клетка становится более чувствительной к окислительному повреждению при сериновом ограничении. Однако мутантный p53 может вести себя иначе: в ряде моделей рака молочной железы он активирует транскрипционную программу, усиливающую SGOC-метаболизм и захват незаменимых аминокислот, что помогает опухолевым клеткам выживать при ограниченном питании. Чувствительность к вмешательствам зависит от исходного состояния опухоли - статуса p53, активации KRAS и MYC, экспрессии PHGDH, SHMT2 и MTHFD2.

1. SHMT2, гипоксия и митохондриальный одноуглеродный обмен

Гипоксия (нехватка кислорода в ткани) - частая особенность опухолевого микроокружения, обусловленная быстрым ростом, нарушенной сосудистой сетью и неравномерным кровоснабжением. В этих условиях возрастает потребность в механизмах выживания. SHMT2 локализована в митохондриях и превращает серин в глицин с передачей одноуглеродной единицы в фолатный цикл. В MYC-зависимых опухолевых клетках при гипоксии экспрессия SHMT2 может повышаться, поддерживая митохондриальный одноуглеродный обмен, сохранение NADPH, контроль ROS и выживание при дефиците кислорода.

Подавление SHMT2 в экспериментальных моделях снижало отношение NADPH/NADP+, повышало уровень ROS и нарушало рост опухоли in vivo. SHMT2 часто гиперэкспрессирована при различных опухолях и в ряде работ ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. В терапевтическом плане изучаются ингибиторы SHMT1/2: соединение SHIN1 активно в отношении обеих изоформ; более селективные к SHMT2 подходы, включая соединение W478, исследованы в доклинических моделях, в том числе при раке пищевода. Описаны данные, где ингибирование SHMT2 в сочетании с паклитакселом (paclitaxel) в модели рака лёгкого снижало продукцию NADPH, повышало ROS и усиливало апоптоз. Это иллюстрирует принцип: блокада SGOC-фермента может быть более значимой в комбинации с терапией, создающей дополнительный стресс для опухолевой клетки.

1. MTHFD2 как опухолевая мишень

MTHFD2 - один из наиболее интересных ферментов митохондриального одноуглеродного обмена; он обладает дегидрогеназной и циклогидролазной активностью, участвует в превращении 5,10-метилентетрагидрофолата в 10-формилтетрагидрофолат и поддерживает образование одноуглеродных фрагментов для синтеза пуринов. Интерес к MTHFD2 обусловлен профилем экспрессии: во многих нормальных взрослых тканях фермент выражен низко, тогда как в опухолях его экспрессия может быть высокой.

Повышение MTHFD2 описано при раке молочной железы, лёгкого, яичника, гематологических опухолях, раке мочевого пузыря и других вариантах и в ряде работ связано с пролиферацией, инвазией, метастазированием, стадией прогрессии и лекарственной устойчивостью. При тройном негативном раке молочной железы (triple-negative breast cancer, TNBC) MTHFD2 рассматривается как одна из потенциальных метаболических мишеней; при раке мочевого пузыря его экспрессия ассоциирована со стадией прогрессии. Разрабатываются селективные ингибиторы MTHFD2, включая производные класса 2,4-диамино-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ила, показавшие противоопухолевую активность in vivo в доклинических моделях. Отдельного внимания заслуживает связь MTHFD2 с иммунным ускользанием: фермент может снижать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксичности T-клеток, что делает его не только метаболической, но и иммунометаболической мишенью.

1. Гетерогенность опухолей и типы зависимости от серина и глицина

Зависимость опухолей от серина и глицина неоднородна. Возможны несколько сценариев. Первый - опухоль активно синтезирует серин сама (повышены PHGDH, PSAT1, PSPH и другие ферменты пути); такая опухоль менее чувствительна к простому ограничению внешнего серина и глицина, поскольку компенсирует дефицит внутренним синтезом. Второй - выраженная зависимость от внешнего поступления серина и глицина, при которой ограничение экзогенных аминокислот более значимо; такой профиль обсуждался, в частности, при почечно-клеточном раке (renal cell carcinoma, RCC), где низкая активность собственного синтеза серина сочеталась с чувствительностью к депривации внешнего серина и глицина.

Третий сценарий - включение альтернативных путей компенсации: усиление гликолиза, глутаминового обмена, транспорта аминокислот, метионинового и фолатного циклов, антиоксидантных систем или липидного обмена. Четвёртый - изменение ответа в зависимости от лечения, поскольку химиотерапия, таргетная терапия, гипоксия, воспаление и иммунное давление перестраивают метаболические потребности. Важный пример - KRAS-зависимые опухоли: в работе Maddocks и соавторов KRAS-активированные модели рака поджелудочной железы и кишечника были менее чувствительны к ограничению серина и глицина, поскольку KRAS усиливал путь de novo синтеза серина. В глиобластомах гиперэкспрессия ферментов серинового пути описывалась примерно в 30 % случаев, причём примерно в 13 % она была преимущественно ограничена опухолевыми клетками, что может отражать их высокую потребность в серине и глицине для синтеза аденозинтрифосфата (adenosine triphosphate, ATP) и нуклеотидов. Стратегия воздействия на SGOC-метаболизм должна учитывать тип опухоли, мутационный контекст, ферментный профиль и метаболическую пластичность.

1. Диетическое ограничение серина и глицина

Диетическое ограничение серина и глицина - наиболее понятное широкой аудитории направление и одновременно наиболее подверженное неправильной интерпретации. В доклинических моделях диета без серина и глицина подавляла рост ряда опухолей, прежде всего MYC-зависимой лимфомы (Eμ-Myc) и модели кишечного канцерогенеза с дефицитом гена Apc. Механизмы включают дефицит одноуглеродных единиц, нарушение синтеза нуклеотидов, повышение ROS, изменение глутатионового обмена, влияние на сфинголипиды и опухолево-иммунные взаимодействия.

В 2020 году показано, что ограничение серина и глицина может изменять сфинголипидный обмен и приводить к накоплению деоксисфинголипидов - атипичных липидов, нарушающих рост опухолевых моделей. В исследованиях колоректального рака с сохранной системой репарации ошибок спаривания и микросателлитной стабильностью (proficient mismatch repair / microsatellite stable, pMMR/MSS) диета без серина и глицина изучалась в контексте иммунной регуляции: описано усиление T-клеточного ответа на опухолевые неоантигены и накопление цитотоксических T-клеток. Параллельно выявлен потенциально нежелательный механизм - усиление лактилирования лиганда программируемой клеточной смерти 1 (programmed death-ligand 1, PD-L1); лактилирование может задерживать лизосомальную деградацию PD-L1 и поддерживать иммунное ускользание. Поэтому обсуждаются комбинации с ингибиторами PD-1/PD-L1. В глиобластоме ограничение серина и глицина или фармакологическая блокада PHGDH ингибитором BI-4916 снижали жизнеспособность и клоногенность клеток, повышали ROS и усиливали гипоксия-индуцированную гибель.

Диетическое ограничение серина и глицина остаётся исследовательским подходом и не является бытовой диетой или универсальной схемой. Перенос этих данных на пациентов с потерей веса, саркопенией, кахексией, низким аппетитом, мукозитом, диареей, анемией или плохой переносимостью терапии особенно опасен. При онкологическом лечении белок служит ресурсом для мышц, иммунной системы, крови, ферментов и восстановления тканей, поэтому любые аминокислотные ограничения требуют врачебной оценки, нутритивного расчёта и ясных критериев остановки.

1. PHGDH как терапевтическая мишень

PHGDH - первый и часто лимитирующий фермент пути de novo синтеза серина, поэтому он рассматривается как мишень для опухолей, зависимых от собственного синтеза серина. В экспериментальных моделях ингибирование PHGDH снижает пролиферацию и нарушает биосинтетическую поддержку опухолевых клеток, особенно при амплификации или высокой экспрессии PHGDH и выраженной зависимости от серинового синтеза.

Клиническая реализация ограничена рядом факторов. Метаболическая пластичность позволяет клетке усиливать внешнее поглощение серина и переключаться на другие источники углерода и азота. Гетерогенность опухоли допускает существование клонов с разной зависимостью от PHGDH, и под давлением терапии могут отбираться менее зависимые клоны. Существует риск нейротоксичности, поскольку синтез серина de novo важен для нервной системы. Возможны компенсаторные реакции: в модели остеосаркомы ингибирование PHGDH подавляло пролиферацию, но не всегда приводило к гибели клеток, что объяснялось накоплением SAM и метионина с активацией механистической мишени рапамицина комплекса 1 (mechanistic target of rapamycin complex 1, mTORC1), поддерживавшей выживание; это указывает на возможную необходимость комбинаций с модуляторами mTORC1. PHGDH может быть сильной мишенью при подходящем опухолевом контексте и слабой - при неподходящем профиле зависимости.

1. SHMT1/2 как мишени серин-глицинового узла

SHMT1 (цитозольная) и SHMT2 (митохондриальная) катализируют обратимую реакцию между серином, глицином и фолатными формами. Ингибирование SHMT нарушает приток одноуглеродных единиц в фолатный цикл, снижает синтез нуклеотидов, повышает ROS и усиливает чувствительность к терапии. SHIN1 - один из известных экспериментальных ингибиторов SHMT1/2; в доклинических моделях блокада SHMT нарушала рост опухолевых клеток и усиливала стрессовые механизмы.

В модели рака желудка ингибирование SHMT повышало чувствительность к 5-FU, что закономерно, поскольку 5-FU действует через тимидилатный путь, а SHMT обеспечивает одноуглеродные фрагменты для фолатного цикла и нуклеотидного обмена. Более селективные ингибиторы SHMT2, включая W478, исследованы в моделях рака пищевода: подавление SHMT2 влияло на митохондриальное дыхание, рост клеток и размер опухоли. Комбинация ингибирования SHMT2 с паклитакселом в модели рака лёгкого снижала NADPH, повышала ROS и запускала апоптоз. Блокада SHMT1/2 может усиливать метаболическую уязвимость опухоли, особенно в сочетании с препаратами, создающими дополнительную нагрузку на деление, митохондрии и redox-системы.

1. MTHFD2 и митохондриальный фолатный цикл

MTHFD2 соединяет митохондриальный фолатный цикл, синтез пуринов, redox-баланс и опухолевую адаптацию. Фермент часто повышен в опухолевых тканях и сравнительно низко выражен в большинстве нормальных взрослых тканей, что делает его привлекательной терапевтической мишенью. В опухолях MTHFD2 может поддерживать пролиферацию, синтез нуклеотидов, митохондриальный одноуглеродный поток, redox-баланс, инвазию, метастазирование, лекарственную устойчивость и иммунное ускользание.

При раке молочной железы MTHFD2 связывали с ростом и активацией сигнального пути AKT; при аденокарциноме лёгкого (lung adenocarcinoma, LUAD) повышение MTHFD2 ассоциировалось с опухолевым ростом и прогнозом; при раке мочевого пузыря и TNBC его экспрессия коррелировала с прогрессией. Ингибиторы MTHFD2 пока относятся к исследовательским направлениям; логика их разработки состоит в воздействии на фермент, используемый опухолью активнее, чем большинством нормальных тканей. Подход требует дальнейших клинических исследований, оценки токсичности, биомаркеров отбора и понимания компенсаторных путей.

1. SGOC-метаболизм и резистентность к лечению

SGOC-сеть всё чаще рассматривается как фактор лекарственной устойчивости через несколько механизмов. Усиление синтеза нуклеотидов облегчает перенос части повреждений. Поддержка redox-баланса (NADPH, глутатион, тиоредоксиновая система) защищает от окислительного стресса, вызываемого многими методами лечения. Одноуглеродный обмен поддерживает пулы нуклеотидов и пути, связанные с сохранением геномной стабильности и репарацией ДНК.

Изменения серинового и одноуглеродного обмена связывают с резистентностью к антиметаболитам: при колоректальном раке уровень TYMS и состояние фолатного обмена меняют ответ на препараты тимидилатного пути, включая 5-FU. При глиобластоме обсуждается роль одноуглерод-опосредованного синтеза пуринов в поддержке резистентности к темозоломиду (temozolomide). При раке желудка PHGDH может поддерживать одноуглеродный цикл и метаболическую гибкость химиорезистентных клеток в условиях нутриентного стресса. Ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2), регулирует антиоксидантные и детоксикационные программы, и ингибирование одноуглеродного обмена рассматривается как подход к преодолению NRF2-опосредованной резистентности. Опухолевая устойчивость редко держится на одном звене: SGOC-метаболизм является частью более широкой адаптации, включающей гликолиз, глутамин, фолаты, метионин, redox-системы, митохондрии и иммунное микроокружение.

1. SGOC-метаболизм и иммунное микроокружение опухоли

Опухолевое микроокружение (tumor microenvironment, TME) включает опухолевые и иммунные клетки, сосуды, фибробласты, внеклеточный матрикс, метаболиты, цитокины и кислородный режим. SGOC-метаболизм влияет на TME несколькими путями. Опухолевые и иммунные клетки конкурируют за питательные вещества: быстро делящаяся опухоль активно потребляет серин, глицин, глюкозу и глутамин, ограничивая иммунные клетки. Серин и глицин необходимы самим T-клеткам для пролиферации, активации и эффекторной функции, поэтому их рестрикция может снижать функциональную состоятельность T-клеток и ослаблять иммунный ответ.

Сериновое ограничение может ухудшать функцию натуральных киллеров (natural killer cells, NK) - в ряде моделей in vivo. Воздействие на SGOC-метаболизм способно менять поведение опухоль-ассоциированных макрофагов (tumor-associated macrophages, TAM): ингибиторы PHGDH могут модулировать их фенотип. MTHFD2 участвует в иммунном ускользании, снижая чувствительность к T-клеточной цитотоксичности. Диета без серина и глицина в моделях колоректального рака может усиливать противоопухолевый T-клеточный ответ, одновременно поддерживая лактилирование PD-L1, что обосновывает изучение комбинаций с ингибиторами PD-1/PD-L1. Вмешательство в SGOC-метаболизм может затрагивать не только опухоль, но и иммунные клетки, поэтому иммунный контекст необходимо учитывать до выбора стратегии.

1. Антифолатные препараты как клинически реализованный пример

Антифолатные препараты подтверждают, что фолатный и одноуглеродный обмен давно используются в онкологии. Метотрексат, пеметрексед, пралатрексат и ралтитрексед воздействуют на ферменты фолатного обмена и нарушают синтез нуклеотидов. Их применение ограничено токсичностью и резистентностью; токсичность часто затрагивает ткани с высокой скоростью обновления - костный мозг, слизистые, желудочно-кишечный тракт, что объясняет миелосупрессию, мукозит и диарею.

При лечении пеметрекседом нередко назначают фолиевую кислоту и витамин B12 для снижения токсичности - пример точной клинической настройки фолатного обмена: в одних условиях фолаты используются для защиты от токсичности, в других вмешательство в фолатный путь является частью противоопухолевого действия. Поэтому самостоятельный приём высоких доз фолиевой кислоты, активных фолатов, витамина B12, SAMe или метильных комплексов во время онкологического лечения требует согласования с лечащей командой.

1. Клинические вызовы

Перенос SGOC-стратегий в клиническую практику сталкивается с рядом трудностей. Гетерогенность опухолей: один тип зависит от внешнего серина, другой - от PHGDH, третий - от MTHFD2, четвёртый компенсирует через глутамин или метионин, что требует биомаркеров отбора. Метаболическая пластичность: клетки переключаются между внешним поглощением и внутренним синтезом серина и глицина и усиливают альтернативные пути. Токсичность для нормальных тканей: гемопоэтические клетки, слизистые, иммунные клетки и нервная система также используют одноуглеродный обмен, поэтому чрезмерная блокада опасна.

Иммунная двунаправленность: ограничение серина и глицина может одновременно подавлять опухоль и затрагивать T- и NK-клетки, поэтому комбинации с иммунотерапией требуют тонкой оценки. Нутритивный риск: у онкологических больных часто присутствуют потеря веса, саркопения, кахексия, воспаление, анемия, мукозит, диарея и снижение аппетита, на фоне которых аминокислотные ограничения ухудшают переносимость лечения. Лекарственные взаимодействия и совпадение с противоопухолевыми схемами требуют особого учёта антифолатов, 5-FU, пеметрекседа, метотрексата, лучевой терапии и препаратов, влияющих на слизистые и костный мозг. Универсальные схемы отсутствуют - направление требует персонализации, биомаркеров и клинических исследований.

1. Биомаркеры и параметры оценки

Для клинической реализации SGOC-подходов необходимы биомаркеры. Потенциально значимые параметры: экспрессия PHGDH, PSAT1, PSPH, SHMT1, SHMT2 и MTHFD2; амплификация PHGDH в локусе 1p12; статус KRAS, MYC и p53; фолатный статус, витамин B12, гомоцистеин и состояние метионинового цикла; признаки дефицита белка, мышечная масса, воспалительный фон, тип терапии и её переносимость; наличие мукозита, диареи, саркопении и кахексии. На исследовательском уровне применимы метаболомика, изотопное трассирование, анализ экспрессии ферментов, пространственный анализ опухоли, иммунный профиль и оценка метаболитов микроокружения. Прикладной вывод: тонкие метаболические стратегии нельзя выбирать только по названию пути - необходимы данные о пациенте, опухоли, лечении и нутритивной безопасности.

1. Нутрициологическое значение

В нутрициологии тема серина, глицина и одноуглеродного обмена требует особой аккуратности. Белковые продукты содержат серин и глицин, но белок необходим человеку также для мышц, иммунной функции, крови, ферментов, заживления тканей и переносимости лечения. При активной терапии клинически значимая ошибка возникает, если пациент, прочитав об ограничении серина и глицина, резко сокращает белок; это особенно опасно при потере веса, слабости, низком аппетите, саркопении и кахексии.

Прикладная оценка включает динамику веса, мышечную массу, аппетит, фактическое потребление белка, наличие мукозита, диареи, запоров и тошноты, общий анализ крови, фолат, витамин B12, ферритин, С-реактивный белок (C-reactive protein, CRP), альбумин в контексте воспаления, функцию печени и почек, схему лечения, наличие антифолатов или 5-FU, план иммунотерапии и переносимость добавок. Серин-глициновый путь задаёт научную рамку, однако для пациента на лечении первым шагом остаётся не ограничение аминокислот, а оценка питания, мышц, дефицитов, воспаления и схемы терапии.

1. Практическая иерархия возможных вмешательств

Уровень 1 - клинически применяемые лекарственные подходы: антифолаты и антиметаболиты (метотрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед, 5-FU и связанные схемы); зона ответственности онколога.

Уровень 2 - исследовательские ферментные мишени: PHGDH, SHMT1/2 и MTHFD2; для клинического применения необходимы биомаркеры, фазы исследований, оценка токсичности и понимание комбинаций.

Уровень 3 - диетическое ограничение серина и глицина: исследовательский подход, требующий строгого контроля; у пациентов с нутритивным риском может быть опасен.

Уровень 4 - коррекция дефицитов: фолат, витамин B12, железо, белок и другие дефициты корректируются по показаниям, однако высокие дозы метильных добавок при онкологическом лечении требуют согласования с врачом.

Уровень 5 - метаболическая поддержка без крайностей: достаточное питание, сохранение мышц, контроль воспаления, поддержка кишечника, переносимость белка, коррекция анемии и мониторинг лечения. Любое вмешательство должно проходить через фильтр безопасности, нутритивного статуса и схемы лечения.

1. Итоговая модель

Серин-глициновый путь и одноуглеродный обмен формируют центральную метаболическую сеть, связывающую гликолиз, синтез серина, превращение серина в глицин, фолатный и метиониновый циклы, SAM и метилирование, синтез пуринов и тимидилата, NADPH, глутатион, redox-баланс, лекарственную устойчивость и иммунное микроокружение. Через эту сеть опухолевая клетка строит ДНК, делится, изменяет эпигенетическую регуляцию, выдерживает гипоксию, снижает окислительный стресс, поддерживает пластичность и уходит от части терапевтического давления.

Перспективные мишени - PHGDH, SHMT1/2 и MTHFD2; перспективные стратегии - комбинации ферментных ингибиторов с химиотерапией, антифолатами, иммунотерапией, диетическими вмешательствами и redox-направленными подходами. Основные ограничения - гетерогенность опухолей, метаболическая пластичность, токсичность для нормальных тканей, влияние на иммунные клетки и высокий риск неправильного применения диетических ограничений.

1. Заключение

Серин-глицин-одноуглеродный метаболизм является одним из центральных узлов опухолевой биохимии, участвующим в синтезе нуклеотидов, метилировании, антиоксидантной защите, адаптации к гипоксии, лекарственной устойчивости и иммунном ускользании. Эта система уже частично используется в клинической онкологии через антифолатные и антиметаболитные препараты; новые направления связаны с PHGDH, SHMT1/2, MTHFD2, серин-глициновым ограничением и комбинациями с иммунотерапией.

Научная перспектива направления значительна, однако клиническая реализация требует осторожности: необходимы биомаркеры, отбор опухолевых профилей, оценка нутритивного риска, защита нормальных тканей и контроль иммунных последствий. Для практической онконутрициологии серин-глициновый путь нельзя переводить в грубое ограничение белка: сначала оцениваются состояние пациента, вес, мышцы, питание, дефициты, воспаление, схема терапии и переносимость, и только затем могут обсуждаться более тонкие метаболические подходы.

Статья носит образовательный и аналитический характер. Диетические ограничения, препараты, добавки, фолаты, витамин B12, метильные комплексы и любые схемы влияния на опухолевый метаболизм должны обсуждаться с лечащим онкологом и профильным специалистом.

Источниковая база

1. Yang M., Vousden K. H. Serine and one-carbon metabolism in cancer. Nature Reviews Cancer, 2016.
2. Mehrmohamadi M., Liu X., Shestov A. A., Locasale J. W. Characterization of the usage of the serine metabolic network in human cancer. Cell Reports, 2014.
3. Locasale J. W. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nature Reviews Cancer, 2013.
4. Ducker G. S., Rabinowitz J. D. One-carbon metabolism in health and disease. Cell Metabolism, 2017.
5. Possemato R. et al. Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer. Nature, 2011.
6. Locasale J. W. et al. Phosphoglycerate dehydrogenase diverts glycolytic flux and contributes to oncogenesis. Nature Genetics, 2011.
7. Maddocks O. D. K. et al. Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells. Nature, 2013.
8. Maddocks O. D. K. et al. Modulating the therapeutic response of tumours to dietary serine and glycine starvation. Nature, 2017.
9. Ye J. et al. Serine catabolism regulates mitochondrial redox control during hypoxia. Cancer Discovery, 2014.
10. Nilsson R. et al. Metabolic enzyme expression highlights a key role for MTHFD2 and the mitochondrial folate pathway in cancer. Nature Communications, 2014.
11. Pacold M. E. et al. A PHGDH inhibitor reveals coordination of serine synthesis and one-carbon unit fate. Nature Chemical Biology, 2016.
12. Mullarky E. et al. Identification of a small molecule inhibitor of 3-phosphoglycerate dehydrogenase. Molecular Cancer Therapeutics, 2016.
13. Sullivan M. R. et al. Increased serine synthesis provides an advantage for tumors arising in tissues where serine levels are limiting. Cell Metabolism, 2019.
14. Labuschagne C. F. et al. Serine, but not glycine, supports one-carbon metabolism and proliferation of cancer cells. Cell Reports, 2014.
15. Morscher R. J. et al. Mitochondrial translation requires folate-dependent tRNA methylation. Nature, 2018.
16. Fan J. et al. Quantitative flux analysis reveals folate-dependent NADPH production. Nature, 2014.
17. Ducker G. S. et al. Human SHMT inhibitors reveal defective glycine import as a targetable metabolic vulnerability. Nature Chemical Biology, 2017.
18. Tong X. et al. SHMT2 drives cancer cell metabolism and mitochondrial function. 2020.
19. Koufaris C., Gallage S., Yang T., Lau C. H., Valbuena G. N., Keun H. C. Suppression of MTHFD2 in MCF-7 breast cancer cells increases glycolysis and dependency on exogenous glycine. Journal of Proteome Research, 2016.
20. Gustafsson R. et al. Crystal structure and inhibitor development for MTHFD2. Journal of Medicinal Chemistry, 2017.
21. MTHFD2 and immune evasion via modulation of T-cell cytotoxicity. Nature Communications, 2021.
22. Serine/glycine-free diet, colorectal cancer immunity and PD-L1 lactylation. Cell Metabolism, 2024.
23. Serine and glycine restriction, deoxysphingolipid accumulation and tumor growth control. Nature, 2020.

Примечание автора: ряд позиций списка приведён в обобщённой форме и требует доведения до полных выходных данных (том, страницы, DOI) и проверки перед публикацией.

Метформин как мягкий метаболический модулятор в онкологии: биохимические механизмы и адъювантный потенциал

Автор: 

Станислав Болотов – клинический онконутрициолог и исследователь метаболической онкологии, создатель платформы S.A.I.D Laboratory Solutions. Специализируется на метаболических стратегиях, оценке энергетического и функционального статуса и интегративной поддержке онкологических клиентов.

Telegram-каналы:
• SAID Laboratory Solutions: https://t.me/+Uwpv6OpoO4NjNzNi
• Личный канал Станислава Болотова: https://t.me/+_ZhagNcp9TFlZDY6

Аннотация

Метформин, традиционно применяемый для лечения сахарного диабета второго типа, продолжает привлекать внимание как перспективный адъювантный препарат в онкологии. Его биохимическое действие характеризуется мягким, но многокомпонентным влиянием на энергетический и сигнальный статус опухолевых клеток. Несмотря на мощную доклиническую базу, клинические результаты остаются неоднородными, что отражает высокую контекст-зависимость эффекта метформина. В статье рассматриваются ключевые механизмы действия метформина на опухолевую клетку, факторы, определяющие его эффективность, а также перспективы использования в составе существующих методов противоопухолевой терапии.

1. Введение

Интерес к метформину в онкологии возник вследствие эпидемиологических наблюдений, согласно которым у клиентов с диабетом, получающих метформин, отмечалась более низкая частота ряда опухолей и более благоприятный прогноз течения заболеваний. Эти данные стали основанием для активного изучения препарата в доклинических моделях, где метформин демонстрировал способность ингибировать рост опухолей, усиливать апоптоз и повышать чувствительность к химиотерапии и радиотерапии.

При этом метформин принципиально отличается от классических противоопухолевых препаратов: он не является цитотоксическим, действует мягко, опосредованно и требует определенного метаболического контекста для проявления эффективности. Это делает его не самостоятельным противоопухолевым агентом, а модулем метаболического и гормонального фона, способным повышать эффективность других терапевтических вмешательств.

2. Биохимические механизмы действия метформина в опухолевых клетках

2.1. Ингибирование комплекса I митохондриальной дыхательной цепи

Основной молекулярный механизм метформина связан с частичным подавлением комплекса I дыхательной цепи, что приводит к снижению синтеза АТФ. В условиях энергетического дефицита концентрация АМФ увеличивается, активируя фермент AMPK, ключевой сенсор энергетического статуса клетки.

2.2. Активация AMPK и подавление mTORC1

Активация AMPK приводит к ингибированию комплекса mTORC1, что снижает синтез белков, нуклеотидов и липидов, а также замедляет рост и пролиферацию опухолевых клеток. Блокада mTORC1 является одним из наиболее существенных противоопухолевых механизмов метформина и объясняет его синергизм с ингибиторами PI3K/AKT/mTOR.

2.3. Влияние на системный метаболизм: ось инсулин – IGF-1

Метформин снижает печеночный глюконеогенез, нормализует уровень глюкозы и снижает секрецию инсулина. Поскольку многие опухоли зависят от активации сигнальной оси InsR/IGF-1R, снижение инсулиновой стимуляции уменьшает доступность анаболических сигналов, делая опухолевые клетки более уязвимыми.

2.4. AMPK-независимые механизмы

Ряд работ демонстрирует, что метформин может подавлять рост опухоли независимо от AMPK, через влияние на Rag-GTPases, белок REDD1, а также через прямое снижение митохондриального мембранного потенциала и редокс-регуляции.

2.5. Влияние на микроокружение опухоли

Недавние исследования показывают, что метформин влияет не только на опухолевые клетки, но и на иммунные клетки микроокружения, включая T-клетки и макрофаги. Легкое снижение их респираторной активности может модулировать противоопухолевый иммунный ответ, в ряде случаев усиливая цитотоксическую активность иммунной системы.

3. Почему метформин рассматривается как мягкий препарат

Несмотря на выраженные эффекты в доклинических моделях, метформин не вызывает разрушительных метаболических повреждений, характерных для цитостатиков. Его ключевые характеристики:

1. Низкая токсичность. Метформин имеет высокий профиль безопасности и не вызывает системных цитотоксических реакций.

2. Постепенное действие. Он не вызывает быстрых метаболических коллапсов, его эффект развивается плавно и зависит от исходного энергетического статуса тканей.

3. Контекст-зависимость. При высоком уровне глюкозы, гиперинсулинемии и активном анаболизме эффект усиливается; при дефиците субстратов или слабом митохондриальном дыхании эффект может ослабевать.

4. Отсутствие прямого цитологического повреждения. Метформин работает за счет ограничения метаболической гибкости, а не за счет прямого разрушения ДНК, мембран или белков клетки.

Именно мягкость метформина делает его малопригодным в качестве монотерапии, но крайне перспективным как компонент комплексного лечения.

4. Контекст, в котором метформин демонстрирует наибольшую эффективность

4.1. Опухоли с высокой зависимостью от митохондриального дыхания

В моделях опухолей, характеризующихся активным комплексом I, энергетическое истощение, вызванное метформином, приводит к снижению пролиферации.

4.2. Гиперинсулинемия, метаболический синдром, ожирение

В таких условиях повышение уровня инсулина усиливает анаболический сигнал опухоли. Метформин уменьшает эту стимуляцию, снижая скорость роста опухоли.

4.3. Среды с низким уровнем глюкозы

В условиях ограниченной доступности глюкозы, например, при кетогенной диете, опухолевые клетки становятся более чувствительными к снижению АТФ.

4.4. Комбинация с метаболическими модуляторами

Такие препараты, как дихлорацетат натрия (DCA), ингибиторы PI3K/mTOR или статины, значительно усиливают эффект метформина.

5. Метформин как адъювант к существующим методам лечения

5.1. Комбинация с химиотерапией

Ряд исследований демонстрирует, что метформин:

• снижает резистентность опухолевых клеток к цитостатикам,

• увеличивает чувствительность к повреждению ДНК,

• усиливает апоптоз в ответ на химиотерапию.

Механистически это объясняется снижением синтеза АТФ, подавлением mTOR и изменением редокс-статуса клетки.

5.2. Комбинация с радиотерапией

Метформин может усиливать эффект радиотерапии, поскольку:

• энергетически истощенные клетки хуже восстанавливают ДНК,

• снижается экспрессия факторов выживания,

• модифицируется микроокружение опухоли.

5.3. Комбинация с таргетной терапией

Особенно выражена синергия с ингибиторами PI3K/AKT/mTOR, которые перекрывают анаболические пути, усиливая метаболическую блокаду.

5.4. Комбинация с иммунотерапией

Недавние данные свидетельствуют, что метформин может снижать истощение T-клеток и улучшать иммунный ответ при определенных условиях.

6. Почему клинические исследования демонстрируют неоднородные результаты

Несмотря на мощную доклиническую базу, клинические испытания часто дают противоречивые данные. Основные причины:

1. Метаболическая неоднородность клиентов. Гликемия, инсулинорезистентность, ожирение и гормональный профиль существенно влияют на действие метформина.

2. Различия в дозах и режимах приема. В онкологии теоретически эффективные дозировки значительно выше стандартных антидиабетических.

3. Гетерогенность опухолей. Митохондриальный фенотип, активность комплекса I, уровень mTOR-сигналинга и гликолиз изменяются даже внутри одного типа опухоли.

4. Недостаточная коррекция функционального статуса клиента. Энергетические оси, гормональные нарушения и нутритивный дефицит могут блокировать эффект метформина.

5. Отсутствие точной стратификации. Без оценки метаболического фенотипа опухоли невозможно корректно определить, кому метформин будет полезен.

Современная литература отмечает, что метформин эффективнее на ранних этапах опухолевого роста и при комплексной терапии, а не в условиях массивной опухолевой нагрузки.

7. Перспективы использования метформина в онкологии

7.1. Биомаркеры для прогнозирования ответа

Исследователи обсуждают использование показателей:

• активности комплекса I,

• уровня AMPK,

• экспрессии IGF-1R,

• митохондриального дыхания,

• гликемического и инсулинового профиля клиента.

Эти параметры могут позволить прогнозировать эффективность терапии.

7.2. Комбинации с метаболическими модификаторами

Особый интерес представляют комбинации с:

• DCA как активатором пируват-дегидрогеназы,

• статинами как ингибиторами мевалонатного пути,

• ингибиторами глутаминолиза как модуляторами энергетического субстрата.

7.3. Ранняя интеграция в терапию

Наиболее перспективным считается использование метформина в ранних стадиях опухолевого процесса или в качестве поддерживающей метаболической терапии после основной линии лечения.

8. Заключение

Метформин представляет собой мягкий, контекст-зависимый метаболический препарат, способный воздействовать на энергетический, сигнальный и гормональный профиль опухолевых клеток. Его основными механизмами являются ингибирование комплекса I, активация AMPK, подавление mTORC1 и снижение инсулиновой стимуляции.

В отличие от цитотоксических средств метформин не разрушает клетку напрямую, а снижает ее метаболическую гибкость, тем самым усиливая действие основных методов лечения, включая химиотерапию, радиотерапию, таргетную и иммунную терапию.

Несмотря на неоднородные клинические данные, интерес к метформину неуклонно растет. Новые исследования подчеркивают необходимость метаболической стратификации клиентов, оценки функционального состояния, энергетического статуса и особенностей опухолевого метаболизма. В этих условиях метформин способен стать важным элементом многокомпонентной интегративной онкологической терапии.

Список литературы (20 источников)

1.

Rena G., Hardie D.G., Pearson E.R. Metformin: molecular mechanism, therapeutic effects and clinical potential.
Перевод: «Метформин: молекулярный механизм, терапевтические эффекты и клинический потенциал».
Nature Reviews Drug Discovery / «Нэйчур Ревьюз Драг Дискавери».
2020.

2.

Chandel N.S. et al. Metformin targets mitochondrial metabolism to reduce tumor growth.
Перевод: «Метформин воздействует на митохондриальный метаболизм для снижения роста опухоли».
Cell Metabolism / «Селл Метаболизм».
2016.

3.

Wheaton W.W. et al. Metformin inhibits mitochondrial complex I and reduces cancer cell proliferation.
Перевод: «Метформин ингибирует митохондриальный комплекс I и снижает пролиферацию раковых клеток».
Cancer Research / «Кэнсер Рисерч».
2014.

4.

Vancura A. et al. Metformin as an adjuvant anticancer agent: mechanisms and perspectives.
Перевод: «Метформин как адъювантный противоопухолевый препарат: механизмы и перспективы».
Trends in Cancer / «Трендс ин Кэнсер».
2023.

5.

He L., Wondisford F.E. Metformin action: concentrations matter.
Перевод: «Действие метформина: концентрации имеют значение».
Cell Metabolism / «Селл Метаболизм».
2015.

6.

Morales D.R., Morris A.D. Metformin and cancer: real-world evidence from epidemiological studies.
Перевод: «Метформин и рак: данные реальных наблюдений из эпидемиологических исследований».
Diabetologia / «Диабетология».
2021.

7.

Niraula S. et al. Metformin in breast cancer: a systematic review and meta-analysis.
Перевод: «Метформин при раке молочной железы: систематический обзор и метаанализ».
Breast Cancer Research and Treatment / «Брест Кэнсер Рисерч энд Тритмент».
2020.

8.

Schlumberger M. et al. The metabolic effects of metformin in oncology: implications for therapy.
Перевод: «Метаболические эффекты метформина в онкологии: терапевтические аспекты».
Cancer & Metabolism / «Кэнсер энд Метаболизм».
2022.

9.

Dowling R.J.O. et al. Metformin inhibits mTORC1 in cancer through AMPK-dependent and -independent pathways.
Перевод: «Метформин ингибирует mTORC1 в раке через AMPK-зависимые и AMPK-независимые механизмы».
Molecular Cancer Therapeutics / «Молекьюлар Кэнсер Терапьютикс».
2016.

10.

Zhou G. et al. AMPK activation by metformin mediates its therapeutic effects.
Перевод: «Активация AMPK метформином опосредует его терапевтические эффекты».
Journal of Biological Chemistry / «Джорнал оф Байолоджикал Кемистри».
2018.

11.

Samuel S.M. et al. Metformin and tumor microenvironment: metabolic and immunological modulation.
Перевод: «Метформин и опухолевое микроокружение: метаболическая и иммунологическая модуляция».
FEBS Journal / «ФЕБС Джорнал».
2024.

12.

Quinn B.J. et al. Inhibition of mitochondrial complex I as a therapeutic strategy in cancer.
Перевод: «Ингибирование митохондриального комплекса I как терапевтическая стратегия в онкологии».
Biochimica et Biophysica Acta – Reviews on Cancer / «Биохимика эт Биофизика Акта: Обзоры по раку».
2025.

13.

Coyle C. et al. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: clinical results and challenges.
Перевод: «Метформин как адъювантное лечение рака: клинические результаты и трудности».
Annals of Oncology / «Анналс оф Онколоджи».
2019.

14.

Martin-Castillo B. et al. Metformin and breast cancer: targeting metabolism for improved outcomes.
Перевод: «Метформин и рак молочной железы: мишенью является метаболизм для улучшения прогноза».
Clinical Cancer Research / «Клиникал Кэнсер Рисерч».
2018.

15.

Pollak M. The insulin and IGF system in neoplasia: relevance of metformin.
Перевод: «Система инсулина и IGF при неоплазиях: значение метформина».
Nature Reviews Cancer / «Нэйчур Ревьюз Кэнсер».
2019.

16.

Algire C. et al. Metformin reduces tumor growth by decreasing insulin levels.
Перевод: «Метформин уменьшает рост опухоли за счет снижения уровня инсулина».
Cancer Prevention Research / «Кэнсер Превеншн Рисерч».
2012.

17.

Sánchez-Martínez C. et al. Combining metformin with targeted therapies: metabolic vulnerabilities in cancer.
Перевод: «Комбинация метформина с таргетными препаратами: метаболические уязвимости в онкологии».
Oncogene / «Онкоген».
2023.

18.

Kim J., DeBerardinis R.J. Cancer metabolism: targeting mitochondrial respiration with metformin.
Перевод: «Метаболизм рака: подавление митохондриального дыхания метформином».
Science / «Сайенс».
2020.

19.

Pierotti M.A. et al. Metabolic rewiring in cancer: implications for metformin therapy.
Перевод: «Метаболическая перенастройка в раке: значение для терапии метформином».
Cancer Letters / «Кэнсер Леттерс».
2022.

20.

Zhang T. et al. Metabolic determinants of metformin response in cancer.
Перевод: «Метаболические детерминанты ответа на метформин при раке».
Cancer Biology & Medicine / «Кэнсер Баялоджи энд Медисин».
2023.