Разработка пероральной формы DCA и Тиамина
Разработка пероральной формы DCA и Тиамина
Заголовок:
Development of an Oral Drug Formulation for Dichloroacetate and Thiamine
Авторы: George N. Henderson, Patrick O. Wraicn, Rebecca A. Darr, Stephen H. Curry, Hartmut Derendorf, Thomas G. Baumgarmer, Peter W. Stacpoole
Организации: University of Florida и другие
Журнал: Drug Development and Industrial Pharmacy, 1994
Аннотация (перевод):
Дихлорацетат (DCA) — это исследуемый препарат для лечения ряда метаболических и сердечно-сосудистых нарушений. До сих пор он использовался преимущественно в виде внутривенных краткосрочных схем терапии. Хроническое применение препарата может быть токсичным, частично из-за истощения запасов тиамина в тканях. Мы разработали стабильную жидкую форму натриевой соли DCA и тиамина гидрохлорида, подходящую для хронического перорального применения. Смесь DCA-тиамин представлена в виде приятного на вкус раствора, содержащего глицерин, бензоат натрия и аспартам в фосфатном буфере с pH 3.5. Ускоренное термическое исследование разложения препарата показало срок годности около 5 лет при 4°C и около 156 дней при 25°C. Стабильность также контролировалась в течение 1 года при температуре хранения 4°C.
Исследования стабильности в фосфатных буферах (с аспартамом):
Были приготовлены следующие стандартные растворы:
- 1 М раствор монобазового фосфата (1 л),
- 1% раствор бензоата натрия (100 мл),
- 10% раствор тиамина (10 мл),
- 1% раствор аспартама (100 мл),
- 10% раствор красителя (10 мл).
Были приготовлены пять различных тестовых растворов (A–E) путём смешивания различных компонентов:
- A–E: 2,5 мл фосфатного буфера, 5 мл бензоата натрия, 10 мл глицерина, 5 мл аспартама;
- C–E: 1 мл тиамина;
- B, D и E: 2,5 г DCA;
- E: 100 мкл ароматизатора, 50 мкл красителя.
Затем pH доводили до 3,5 с использованием фосфорной кислоты, а объём – до 50 мл. Раствор E представляет собой финальную пероральную формулу, а растворы A–D – варианты с отсутствием одного или нескольких компонентов.
Четыре пробы по 10 мл каждого раствора (A–E) нагревались при 100, 95, 80 и 60°C. Объёмы по 500 мкл отбирались в различные моменты времени (от 0 до 48 часов) и замораживались при –20°C для последующего анализа методом ВЭЖХ (HPLC). Дополнительные исследования при 25°C и 4°C не показали изменений в концентрациях DCA, тиамина и аспартама в течение 30 дней.
Рисунок 2:
Влияние pH на разложение тиамина при 110°C:
- В отсутствие (A) и
- В присутствии (B) 10% DCA в 0,1 M фосфатном буфере.
Обозначения pH:
- 9.0 (пустой круг),
- 7.4 (закрашенный круг),
- 6.0 (пустой треугольник),
- 5.5 (закрашенный треугольник),
- 5.0 (пустой квадрат),
- 2.5 (закрашенный квадрат).
Устойчивость DCA и тиамина:
DCA оказался стабильным в исследованном диапазоне pH, и добавление тиамина не влияло на его стабильность. Интересно, что на всех уровнях pH разложение тиамина замедлялось в присутствии DCA (см. рисунок 2B). Разложение витамина было заметным только при pH 6 и 9. Из вида графиков (логарифм концентрации против времени) можно заключить, что разложение тиамина подчиняется кинетике первого порядка.
Пероральные формы DCA:
Начальные препараты перорального DCA/тиамина были приготовлены на основе коммерческих сиропов с вишнёвым вкусом и нейтральных сиропов (10% DCA). Предварительные дегустационные тесты показали недостаточное маскирование горько-солёного вкуса формулы DCA/тиамин. Исследования стабильности при повышенных температурах показали, что DCA оставался стабильным. Однако компоненты сиропов мешали анализу тиамина методом ВЭЖХ, после чего было принято решение использовать аспартам как безопасный и сладкий компонент.
Таблица 2:
Значения констант скорости (k) разложения аспартама
в растворе фосфатного буфера и в составе пероральной формулы DCA:
|
Температура (°C) |
В буфере |
В формуле DCA |
|
110 |
9.6 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
6.7 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
|
95 |
3.3 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
3.9 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
|
80 |
1.8 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
1.4 × 10⁻⁵ мин⁻¹ |
|
60 |
2.4 × 10⁻⁶ мин⁻¹ |
|