Тэг: Повышение иммунной системы организма

Терапевтические эффекты и токсичность амигдалина

Информация о статье

Ияну Одуволе 1 , Абдельнасер А 2*

1 Программа по биотехнологии, Школа наук и инженерии, Американский университет в Каире, Каир, Египет 2 Институт глобального здоровья и экологии человека, Школа наук и инженерии, Американский университет в Каире, Каир, Египет

* Автор-корреспондент: Абдельнасер А., Институт глобального здоровья и экологии человека, Школа наук и инженерии, Американский университет в Каире, почтовый ящик: 74, Новый Каир, Египет

Получено: 25 января 2020 г.; Принято: 13 марта 2020 г.; Опубликовано: 15 мая 2020 г.

Цитата:

Ияну Одуволе, Абдельнасер А. Терапевтические эффекты и токсичность амигдалина. Журнал биотехнологии и биомедицины 3 (2020): 039-049.

Абстрактный

Амигдалин — это цианидный гликозид, который естественным образом присутствует во многих фруктах, в основном в горьком миндале, персиках и в химическом виде как лаэтрил. Он вызвал много перекрестных разговоров среди исследователей, особенно по поводу его противоракового потенциала и связанной с ним токсичности цианида. Довольно много отчетов продемонстрировали его химиотерапевтическое действие на различные типы раковых клеток in vitro и очень мало in vivo. Однако его давние несколько клинических неудач и токсичность цианида при различной дозировке сделали его в целом неприемлемым. Однако амигдалин, принимаемый в правильной дозировке перорально, может не привести к токсичности, но это еще не было количественно определено, и на него часто влияет активность микробного содержимого кишечника. Его фармакологическая активность была тщательно изучена, но его противоопухолевая активность все еще неубедительна. Новые клинические исследования с новыми научными подходами могут попытаться дать удовлетворительные ответы о его противоопухолевых эффектах. В этом обзоре обсуждаются метаболизм, различные фармакологические активности, токсичность и современное понимание противоопухолевого эффекта амигдалина.

Ключевые слова

Амигдалин, Токсичность цианида, Противоопухолевый, Метаболизм

Подробности статьи

1. Введение

Амигдалин был впервые выделен в 1830-х годах из горького миндаля Робике и Бутрон-Шарларом, а позднее было обнаружено, что он встречается в природе как цианогенный гликозид в плодах и семенах абрикосов, персиков и горького миндаля [1, 2]. Ферментативный гидролиз амигдалина дает бензальдегид и синильную кислоту, в то время как его кислотный гидролиз дает единственный продукт — гентибиозу. Амигдалин также демонстрирует прегепатический метаболизм, производящий пруназин в кишечнике [3]. Предметом споров был вопрос, вызывает ли амигдалин регрессию опухоли или он токсичен при правильно введенной дозе, что делает его токсичным химикатом, а не терапевтическим препаратом. Многие эксперименты in vitro продемонстрировали, что он способен вызывать апоптотическую гибель клеток и вызывать остановку клеточного цикла или задерживать его прогрессирование в нескольких линиях раковых клеток [4, 5]. В нескольких экспериментах in vivo по изучению противоопухолевых эффектов амигдалина сообщалось о снижении роста ксенотрансплантатов клеток Hela in vivo у голых мышей [4].

Однако амигдалин подвергся критике как терапевтическое средство со стороны многих авторов из-за его многочисленных, постоянных неудач в клинических испытаниях [6]. Лаэтрил, химически модифицированная форма амигдалина, которая, как сообщалось ранее, работала, также не удалась во многих клинических испытаниях, но было высказано предположение, что между ними может быть разница [7]. Исследования, проведенные для оценки токсичности амигдалина, выявили его токсичность, особенно при пероральном приеме, и это привело к его запрету FDA в 1979 году [2]. Более того, семейство анаэробных бактерий, обитающих в кишечнике, способно выделять цианид в кишечнике при распаде амигдалина [2, 8]. Однако роданеза, которая является вездесущим ферментом, обнаруженным в митохондриях многих организмов, способна преобразовывать высокое содержание цианида, образующегося из амигдалина, в безвредный тиоцианат [7]. Амигдалин обладает широким спектром фармакологической активности, включая анальгетическое и противоастматическое действие. В этом обзоре мы рассмотрим противораковое действие и токсичность амигдалина.

2. Метаболизм амигдалина

Первый полный ферментативный и кислотный гидролиз амигдалина был описан Хайсманом и Найтом в 1967 году. Когда амигдалин подвергается воздействию β-глюкозидазы, он дает глюкозу и пурназин. Пурназин далее гидролизуется с образованием глюкозы и другого соединения, называемого мандельнотирилом. Продукт неферментативно превращается в бензальдегид и синильную кислоту. Кислотный гидролиз амигдалина дает единственный продукт — гентибиозу (дисахарид с β-1-6 связью). Кинетику Михаэлиса-Ментен можно использовать для определения стадий вовлеченного ферментативного действия. Были идентифицированы три фермента, которые катализируют на трех различных стадиях, и они включают: амилазу лиазу, пруназин лиазу и гидроксиллиазу. Кроме того, ферменты можно дополнительно очистить с помощью тонкослойной хроматографии [1, 9]. Синильная кислота и глюкозидаза являются двумя основными ключевыми участниками, необходимыми для амигдалина, чтобы вызывать апоптоз и подавлять пролиферацию раковых клеток [7]. Кроме того, производительность глюкозидазы значительно улучшается в присутствии лактата, выделяемого во время анаэробного дыхания раковыми клетками [2]. HCN также способен разрушать раковые клетки, увеличивая кислотное содержание клетки и заставляя лизосому высвобождать свое ферментативное содержимое, тем самым приводя к лизису клеток [7]. Амигдалин был обнаружен в кровотоке крыс сразу после 5 минут введения [10]. Фармакокинетическое исследование амигдалина показало, что амигдалин может проходить два различных метаболических пути [3]. Первый - это прегепатический или первичный метаболизм амигдалина в пруназин в проксимальной части кишечника, а второй путь включает прямой метаболизм в цианид и бензальдегид бактериальным кишечником, которые представляют собой основную токсичность цианида.

Метаболизм перорально вводимого амигдалина в условиях имитированной желудочно-кишечной клеточной культуры показал, что он сначала расщеплялся до пруназина, а затем до минделонитрила под действием β-глюкозидазы, после чего гидроксилировался до гидроксиминделонитрила в тонком кишечнике [11]. На этой фазе не образовывалось ни цианида, ни бензальдегида, и это указывает на то, что цианид, вероятно, образуется в нижнем отделе кишечника, который богат микрофлорой [11]. Концентрацию амигдалина в плазме можно определить методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЖХ-МС) [10].

3. Фармакологическая активность амигдалина

3.1 Противоастматическое действие

Амигдалин служит для облегчения астмы из-за его разложения, которое производит синильную кислоту, которая может расслаблять дыхательные движения, в определенной степени угнетая дыхательный центр. Также было замечено, что он усиливает синтез легочного сурфактанта в экспериментальной модели животных, страдающих синдромом респираторного заболевания [12, 13]. Сообщалось, что амигдалин защищает альвеолярные эпителиальные клетки II типа (AECIIs), выделенные из легких недоношенных крыс, которые были помещены в условия гипероксии. Это состояние ингибировало пролиферацию AECII и снижало уровни мРНК легочного сурфактанта в AEC II in vitro, тем самым вызывая повреждение легких у недоношенных крыс. Амигдалин в концентрации 200 микромоль/л работал лучше всего, стимулируя пролиферацию AECII недоношенных крыс и повышая уровни мРНК SP [14]. Кроме того, Semen Armeniacae Amarum (SAA), содержащий амигдалин в качестве активного ингредиента, также оказывает противоастматическое действие на мышиную модель аллергической астмы посредством индукции OVA [12]. Было сказано, что SAA снижает уровень интерлейкина (IL)-4 и подавляет активность хелперных Т-клеток 2-го типа (Th2). Гиперреактивность дыхательных путей (AHR) и воспаление дыхательных путей, проявляющиеся при астматических эффектах, были снижены, что может быть связано с изменением ответа Th2 на аллерген.

3.2 Анальгезирующий эффект

Анальгезирующая и противовоспалительная активность амигдалина ранее была протестирована с помощью in vitro липополисахаридной (ЛПС)-индуцированной клеточной линии и крысиной модели с артритом голеностопного сустава, вызванным каррагинаном [15]. Амигдалин, который был извлечен из семян розоцветных косточковых плодов, подавлял уровень экспрессии важных молекулярных маркеров боли и воспаления, включая фактор некроза-α (ФНО-α) и интерлейкин-1β (ИЛ-1β), и уменьшал гипералгезию артритного голеностопного сустава в концентрации 0,0005 мг/кг. Было также продемонстрировано, что амигдалин, извлеченный из Prunus armeniaca, может облегчить боль, вызванную формалином, у крыс, когда уровень дозировки составляет менее 1 мг/кг, что также может быть связано с влиянием на экспрессию воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-1β (IL-1β) [13]. Кроме того, он также снижал экспрессию циклооксигеназы (COX)-2, индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), что, следовательно, снижало уровни простагландинов E2 и оксида азота, тем самым вызывая противовоспалительный и анальгезирующий эффект [16]. Тот же эффект был также зарегистрирован в тесте с горячей пластиной и индуцированными уксусом извиваниями, где мыши, которым вводили амигдалин, не демонстрировали никакой реакции прыжка или характерной для морфина реакции поднятия хвоста [17].

3.3 Повышение иммунной системы организма

Амигдалин оказывает антиатеросклеротическое действие, подавляя противовоспалительную реакцию посредством стимуляции иммуномодулирующего эффекта регуляторных Т-клеток (Tregs), что в результате приводит к потере атеросклеротической бляшки, а также к увеличению площади просвета [18]. Также сообщалось, что он стимулирует периферические лимфоциты крови, стимулированные полигидроксиалканоатом PHA, секретирует IL-2 и IFN-γ, тем самым помогая иммунной функции [13]. Пептид T (PT) октапептид, который часто называют аналогом амигдалина из-за схожих пептидомиметиков, как было показано, эффективен при лечении псориаза [19]. Было показано, что PT стимулирует повышенную экспрессию TGF-β, HSP70 и α-v интегрина, а также снижение ICAM-1 в клетках кератиноцитов человека [19]. Кроме того, было показано, что три аналога, полученные из амигдалина, имеющие пептидомиметики и не имеющие цианидной группы, имеют такое же биологическое поведение, как ПТ [19]. Они оказывают такое же иммуномодулирующее действие на клетки кератиноцитов человека, что предполагает их использование при лечении псориаза.

3.4 Влияние амигдалина на пищеварительную систему

Расщепление амигдалина в пищеварительных жидкостях человека и абсорбция его метаболитов в тонком кишечнике в условиях стимулированного пищеварения в ЖКТ и кишечной культуры человека показали влияние амигдалина на стенку кишечника и риск, связанный с его приемом с пищей [11]. Бензальдегид, полученный из амигдалина, может ингибировать активность пепсина и, следовательно, влиять на пищеварительную функцию [13]. Было показано, что введение пепсина крысе, обработанной CCl4, в дозе 500 мг/кг ингибировало уровень АСТ, АЛТ и увеличивало время эуглобулинового лизиса. Кроме того, соединительные ткани печени крысы пролиферируют меньше в присутствии гидролизата пепсина миндальной воды, но пролиферация не была затронута после индукции крыс D-галактозамином из-за восстановленного уровня АСТ и АЛТ [13]. Сообщалось также, что амигдалин оказывает терапевтическое действие на хронический гастрит и хронический атрофический гастрит у крыс [11, 13].

3.5 Антиангиогенный эффект

Сообщалось, что амигдалин подавляет ангиогенез в эндотелиальных клетках диабетических крыс, вызванных стрептозотоцином, за счет снижения количества созревших микротрубочек в аортальном кольце диабетических крыс, леченных амигдалином [20]. Аортальное кольцо крысы без лечения амигдалином мигрировало и пролиферировало после 7 дней инкубации, как было выявлено с помощью оптической микроскопии. Также было высказано предположение, что антиангиогенный эффект амигдалина может также играть роль в его активности подавления опухолей [20].

4. Токсичность цианида амигдалина

Бензальдегид, который отвечает за аромат и вкус фруктов, может быть гидролизован до бензойной кислоты и синильной кислоты (HCN). Последняя в основном ответственна за токсичность, когда амигдалин попадает внутрь или другими путями. Процесс включает ингибирование цитохромоксидазы, которая, в свою очередь, влияет на цепь переноса электронов и митохондрии [2]. Прием амигдалина в его естественной форме, которая является цианогенным гликозидом, может легко привести к токсичности из-за действия бета-глюкозидазы в организме человека [2]. Было установлено, что 4 г амигдалина в день после перорального приема человеком достаточно, чтобы вызвать системную токсичность [13]. Цианид также обладает способностью снижать уровень АТФ в мозге и увеличивать образование лактата, нарушая цикл Кребса [21]. Было зарегистрировано несколько случаев токсичности амигдалина либо при потреблении его исходных фруктов, либо синтетического соединения лаэтрила. Только две из десяти мышей выжили, когда им внутривенно вводили 500 мг/кг амигдалина [13]. Токсичность у мышей могла быть результатом расщепления амигдалина до цианида под действием β-глюкозидазы кишечных микробов у мышей [22]. Исследование было проведено NCI, в котором было зафиксировано шесть случаев его токсичности, и это привело к окончательному запрету амигдалина в 1979 году FDA [2].

Однако несколько исследований показали, что амигдалин, вводимый другими способами, кроме перорального, может не приводить к токсичности. Одно из более ранних исследований показало, что токсичность цианида наблюдалась как у обычных, так и у стерильных крыс, когда амигдалин вводился перорально, но никакой токсичности не наблюдалось при введении парентерально [23]. Недавно сообщалось, что 4-летнему мальчику давали амигдалин без определенной дозировки внутривенно и перорально из абрикосовых косточек, и уровень цианида в сыворотке резко возрос, что привело к отравлению цианидом [1]. Основные симптомы отравления цианидом на ранней стадии включают легкое раздражение, беспокойство, сонливость и головокружение. На поздней стадии отравления цианидом могут наблюдаться судороги, гипотония и сердечно-сосудистый отек [21]. Более того, сообщалось, что высокая доза амигдалина может не вызывать высокой токсичности в организме [1]. Был описан случай пациента, который принял дозу, в два раза превышающую его обычную, но не проявил никаких признаков отравления цианидом. Токсичность цианида может варьироваться от человека к человеку и может зависеть от возраста, ожирения, дозировки, состояния питания и путей введения [2]. Многие из этих факторов влияют на популяцию микробного фермента, ответственного за деградацию амигдалина. Внутривенный путь приводит к меньшей токсичности цианида из-за активности роданезы и отсутствия активности β-глюкозидазы [24]. Роданеза (тиосульфатсульфотрансфераза) способна преобразовывать цианид, выделяемый из амигдалина, в безвредный тиоцианат с помощью тиосульфата, и его распределение в тканях зависит от уровня воздействия цианида на организм [7]. Многие исследования показывают, что роданеза присутствует в больших количествах в нормальной ткани, но отсутствует в раковых клетках [4].

Увеличение массы тела снижает количество бактериодет, но диета с высоким содержанием клетчатки увеличивает популяцию микробов в кишечнике [24]. Сообщалось, что витамин С ускоряет преобразование амигдалина в цианид in vitro и снижает уровень хранения цистеина, необходимого для процесса детоксикации [25]. Прием витамина B12 и серосодержащих аминокислот, таких как метионин и цистеин, также может влиять на детоксикацию цианида, поскольку они влияют на активность фермента роданезы [26]. Витамин B12 действует как хелаторы, связывается с цианокобаламином и способствует выведению цианида через почки. Он используется в качестве антидота цианида, поскольку помогает активировать процесс детоксикации роданезы [26]. Проведенное исследование показало, что гидроксокобаламин может эффективно снижать токсичность цианида, вызванную амигдалином. Крысы, которым вводили гидроксокобаламин после введения амигдалина в терапевтической дозе 20 мг/кг массы тела, показали значительное снижение концентрации лактата и цианида в сыворотке по сравнению с контролем [27]. Кроме того, гистологическое исследование печени не выявило морфологических изменений по сравнению с крысой без антидота. Также сообщалось, что гидроксокобаламин устраняет высокий объем упакованных эритроцитов (PCV) и сниженный pH крови, наблюдаемые у крыс после введения амигдалина. Некоторые крысы, которых кормили амигдалином без последующего приема гидроксокобаламина, не выжили в течение экспериментального периода из-за отравления цианидом, в то время как у крыс, которых кормили антидотами, не было зарегистрировано ни одной смерти. Многие специфические антидоты, включая нитрит, метгемоглобин и соединения кобальта, служат антагонистами цианида, и они использовались при лечении отравления цианидом [28]. Однако в основном применяется поддерживающее лечение, особенно когда признаки и симптомы не могут быть прослежены до истории болезни [28]. Как правило, тот же метод лечения отравления цианидом из других источников, таких как маниока и цианистые соединения, можно распространить и на отравление амигдалином.

5. Влияние кишечной микробной флоры на амигдалин

Метаболизм препарата или любого чужеродного соединения, поступающего в организм, зависит от ЖКТ, просвета, кишечника и кишечных микробов, особенно при приеме внутрь [2]. Firmicutes, Bacteriodetes и Actinobacteria являются основными группами бактерий, способствующими выделению цианида в кишечнике, и они в основном являются анаэробами [2]. Кишечник содержит множество ферментов, включая нуклеазы, липазы, трансферазы и пептидазы, а также ферменты микрофлоры [2]. Было показано, что кишечная β-глюкозидаза и микробная β-глюкозидаза работают на разных субстратах и ​​дают разные продукты. β-глюкозидаза, которая является лактазефлоризингидролазой (LPH) и цитозольной β-глюкозидазой (CBG), обнаруженная в слизистой оболочке кишечника, расщепляет гликозидные связи и действует на другие соединения, такие как желчь и жирные кислоты, образуя канцерогены. Кишечная β-глюкозидаза также может преобразовывать амигдалин в пруназин, при этом синильная кислота не образуется [1].

Другая β-глюкозидаза из микробов, находящихся в кишечнике, в основном гидролизует амигдалин до HCN. Несколько исследований показали, что кишечные бактерии могут гидролизовать амигдалин до цианида, и это пропорционально количеству микробного содержимого кишечника [8]. Кроме того, токсичность, вызванная гидролизом амигдалина, была значительно снижена, когда рост кишечных микробов был подавлен у мышей, которым вводили 300 мг/кг, в то время как у нелеченых мышей токсичность вызывала токсичность и показывала уровень смертности на 60% выше [29, 30]. Было показано, что человеческий стул гидролизует около 50% амигдалина до цианида из-за избыточной присутствующей флоры по сравнению с таковой у мышей и обезьян [8]. Bacteriodetes в основном используются для производства глюкозидазы. Пребиотики и пробиотики влияют на бактериальную популяцию в кишечнике и регулируют ее [31]. Пребиотики — это биологические молекулы, в то время как пробиотики — это организмы, которые модулируют активность микробиоты кишечника на благо хозяина. Пребиотики способны связывать или поглощать канцерогены и снижать риск токсичности цианида от амигдалина. Было показано, что Lactobacillus и Bifidobacterium снижают активность β-глюкозидазы от Bacteriodetes [31].

6. Противораковая активность амигдалина

Считается, что амигдалин в изобилии содержится в семенах некоторых растений, включая абрикосы, яблоки, миндаль и персики, и это дает возможность протестировать его на многих раковых клетках. Чен и др. впервые сообщили о раке шейки матки, что амигдалин оказывает апоптотическое действие на линию клеток Hela рака шейки матки. Сообщалось, что обработанные амигдалином линии клеток Hela сначала окрашивались 4,6-диамино-2-фенилиндолом (DAPI), после чего обрабатывались аннексином V-FITC и пропидиум-йодидом соответственно. Действие антиапоптотических белков BcL-2 было снижено, а проапоптотических белков Bax — увеличено. Также наблюдалось увеличение активности каспазы и инициирование внутренних апоптотических путей. Было высказано предположение, что амигдалин оказывает терапевтическое действие на рак шейки матки за счет снижения жизнеспособности клеток Hela in vitro . Кроме того, тот же результат был также сообщен для ксенотрансплантата клеток Hela in vivo . Более того, ранее сообщалось о том, что эффект амигдалина, извлеченного из семени Armenlacae , принадлежащего к семейству пруназинов, был протестирован на клетках рака простаты DU 145 и LN CAT [32]. Было заявлено об увеличении ферментов каспазы 3 с понижением регуляции антиапоптотического белка BcL-2 и повышением регуляции белков Bax. Считается, что экстракт амигдалина вызвал апоптотическую гибель клеток рака простаты человека [32].

Химиопрофилактический потенциал амигдалина также был протестирован на клетках рака молочной железы in vitro . Сообщалось, что он вызывал цитотоксичность клеток MCF7, положительных по рецептору эстрогена (ER), MDA-MB-237 и клеток рака молочной железы Hs 578T с тройным отрицательным статусом (TNBC). Кроме того, те же действия были замечены с BcL-2, Bax и каспазами [33]. Кроме того, стимулировались митоген-активируемые протеинкиназы p38 (p38 MAPK), проапоптотическая сигнальная молекула, и дальнейшее лечение амигдалином также ингибировало адгезию клеток рака молочной железы Hs 578T. Было показано, что амигдалин может быть эффективен в отношении клеток рака молочной железы. Похожий случай адгезии также был зарегистрирован в клетках рака мочевого пузыря [5]. Отчетливое снижение адгезивности опухолевых клеток UMUC-3, клеток RT112 и клеток TCCSUP было зарегистрировано после 24-часовой или 2-недельной обработки амигдалином. Снижение миграции было отмечено для первых двух раковых клеток, но TCCSUP показал увеличение миграционного свойства [5]. Авторы предположили, что противораковая активность амигдалина может быть специфична для некоторых линий раковых клеток. Такой же случай был зарегистрирован с клетками рака шейки матки, где амигдалин показал терапевтический эффект против линии клеток Hela, но не против клеток FL [4].

Сообщалось, что рацемизация амигдалина в нео-амигдалин в водном растворе препятствует его противораковой активности в клетках промиелоцитарного лейкоза [34]. Было должным образом сообщено, что хроматография ВЭЖХ выявила экстракт амигдалина из семени Persicae как активную форму D, и поэтому экстракт кипятили для ингибирования процесса эпимеризации перед нанесением его на клетки промиелоцитарного лейкоза (HL-60). Также было зафиксировано увеличение гибели клеток, что, как предполагалось, было вызвано процессом апоптоза. Кроме того, также сообщалось о замеченных морфологических изменениях в ядре и фрагментации ДНК клеток [34]. Терапевтический эффект амигдалина был также продемонстрирован для клеток немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) линии H1299 и PALM in vitro [35]. Антипролиферация клеток происходила при высокой концентрации амигдалина, ингибирование миграции и инвазивности происходило при низкой концентрации раствора.

6.1 Амигдалин задерживает прогрессирование клеточного цикла в некоторых раковых клетках

Амигдалин также проявляет свою противоопухолевую активность посредством влияния или модификации некоторых белков, участвующих в клеточном цикле. Помимо индукции апоптоза клеток PC3 и LNCaP при раке простаты после лечения в течение как 24 часов, так и 2 недель, амигдалин также, как сообщалось, вызывал снижение клеток фазы G2/M и повышение клеток фазы G0/G1 [5]. Кроме того, была также отмечена модуляция некоторых белков клеточного цикла, таких как циклины, cdks. Тот же случай был зарегистрирован в клетках рака толстой кишки, где наблюдалась пониженная регуляция некоторых белков цикла, в основном экзонуклеазы, топоизомеразы и связывающего белка в обработанных амигдалином клетках SNu-C4 [36]. Авторы использовали анализ микрочипов кДНК для выражения пониженной регуляции белков, и снижение уровня их мРНК также было отмечено с помощью анализа ОТ-ПЦР.

7. Амигдалин в клинических испытаниях

Один из ранних сторонников лаэтрила (химически модифицированная форма амигдалина), как сообщается, сказал, что «лаэтрил работает», это была одна из трех причин, по которым он выживал в течение многих лет [37]. Более того, сэр Эрнст Кребс-младший, который, как говорили, считал, что рак имеет дефицит витамина, предположил, что амигдалин может быть недостающим витамином. Он публично заявил, что лаэтрил является витамином B17, и это было принято многими американцами и политическими деятелями в середине 1970-х годов, но позже критически опровергнуто через некоторое время.

Недавно опубликованный обзор «Амигдалин: шарлатанство или лекарство» Блахеты и др. предоставил общие и актуальные знания об испытаниях амигдалина. В обзоре после рассмотрения обрывков журналов из базы данных Pubmed и соответствующих интернет-источников сообщалось, что нет никаких надлежащих и убедительных доказательств того, что амигдалин может положить конец этому смертельному системному заболеванию, и, таким образом, это решение остается неокончательным. Было сказано, что клиническое испытание на онкологических пациентах показало, что он не вызывает апоптоза или регрессии опухоли в раковых клетках, особенно на последней стадии. Однако авторы также пришли к выводу, что очищенный амигдалин при введении не вызывает токсичности для нормальных клеток. Кроме того, автор не установил терапевтический потенциал амигдалина при многократном введении.

Другая группа исследователей из Cancer Networks отвергла лаэтрил, химически модифицированную форму амигдалина, как лекарство от рака. Это было приписано тем же ложным убеждениям, которые люди имеют о СПИДе как болезни, пропагандируемой для искоренения чернокожих людей, и о том, что аутизм был вызван вакцинами. Сообщалось, что лаэтрил не дал результатов у 175 клинических пациентов и в 20-летних исследованиях на животных [6]. Однако его недавнее широкое использование было приписано мошенническим интернет-источникам, которые представили его как основное лекарство от рака, а не альтернативную терапию [6]. Также было заявлено, что лаэтрил не может быть подкреплен никакими клиническими данными после изучения около тридцати отчетов из разных публикаций [7]. Автор утверждал, что может быть разница между амигдалином и его предполагаемыми химически полученными соединениями лаэтрил, продаваемыми на рынке.

8. Обсуждение и перспективы на будущее

Роль амигдалина в лечении рака вызвала критические дебаты среди ученых со множеством противоречивых публикаций и перекрестных разговоров о его токсичности. Несколько экспериментальных результатов, особенно in vitro, подтвердили противоопухолевую активность амигдалина. Тем не менее, его противоопухолевая активность неубедительна из-за неудач клинических испытаний и токсичности при больших дозировках [13, 38, 39]. Амигдалин был хорошо известен среди онкологических больных в 1970-х годах, где он в основном использовался как одно из дополнительных и альтернативных лекарств от рака [1, 6]. Однако его использование угасло через несколько десятилетий, но недавно возобновилось из-за интернет-рекламы, которую многие исследователи считали мошенничеством из-за некачественных научных отчетов относительно его эффективности [1]. Многие критики амигдалина по-прежнему полагались на устаревшие научные доказательства, которые могли ограничить его исследовательский охват [1]. Противораковый потенциал амигдалина не следует недооценивать, особенно с учетом того, что его апоптотическое действие было продемонстрировано на различных типах рака in vitro . Кроме того, его терапевтический эффект на ксенотрансплантаты клеток Hela in vivo также был проведен [4]. Установлено, что недавние тщательные клинические исследования его противоопухолевого эффекта и токсичности не проводились, и многие новые научные подходы не были направлены на его изучение [1, 13]. Антитело может быть полезным для безопасной доставки амигдалина без токсичности, но ни одно клиническое исследование не доказало этого, чтобы сделать возможным его терапевтическое использование [2]. До сих пор нет удовлетворительного ответа на его противоопухолевый эффект и токсичность, но мы надеемся прояснить эту неопределенность после достаточного количества исследований in vivo и клинических исследований.

 

Эффекты амигдалина	Раковые клетки
Снижение регуляции белка BcL-2 и повышение регуляции белков Bax, увеличение ферментов каспазы 3	Клетки рака простаты человека, клетки линии Hela рака шейки матки, клетки трижды негативного рака молочной железы (TNBC),
Уменьшение количества клеток фазы G2/M и увеличение количества клеток фазы G0/G1, снижение уровня некоторых белков цикла, таких как экзонуклеаза, топоизомераза и связывающие белки	Клетки рака простаты человека и клетки рака толстой кишки
Регуляция сигнальных путей клеток и ингибирование адгезии опухолевых клеток	Клетки тройного негативного рака молочной железы (TNBC), клетки рака мочевого пузыря и клетки немелкоклеточного рака легких (NSCLC)
Цитотоксичность, морфологические изменения раковых клеток и снижение миграции раковых клеток	Промиелоцитарный лейкоз, клетки тройного негативного рака молочной железы (TNBC) и клетки немелкоклеточного рака легких (NSCLC)

Таблица 1: Сводка противораковых эффектов амигдалина in vitro.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Благодарности

IO является получателем стипендии AUC African Graduate Fellowship (AGF), а AA — получателем внутреннего гранта AUC.

Ссылки

1. Блахета РА, Нельсон К, Хаферкамп А и др. Амигдалин, шарлатанство или лекарство?. Фитомедицина 23 (2016): 367-376.
2. Джасвал В., Паланивелу Дж. К. Р. Влияние микробиоты кишечника на амигдалин и его использование в качестве противораковой терапии: содержательный обзор ключевых компонентов, участвующих в изменении эффективности и токсичности дозы. Biochem. Biophys. Rep 14 (2018): 125-132.
3. Strugala GJ, Rauws AG, Elbers R. Кишечный метаболизм амигдалина первого прохождения у крыс in vitro. Biochem. Pharmacol 35 (1986): 2123-2128.
4. Chen Y, Ma J, Wang F и др. Амигдалин индуцирует апоптоз в клетках линии рака шейки матки человека HeLa. Иммунофармакол. Иммунотоксикол 35 (2013): 43-51.
5. Макаревич Дж., Цаур И., Юнгель Э. и др. Амигдалин задерживает прогрессирование клеточного цикла и блокирует рост клеток рака простаты in vitro. Life Sci 147 (2016): 137-142.
6. Кассилет Б. Р., Яретт II Р. Шарлатанство в лечении рака: постоянная популярность бесполезных, нерациональных альтернативных методов лечения. Онкология 26 (2012).
7. Милаццо С., Лежен С., Эрнст Э. Лаэтрил при раке: систематический обзор клинических данных. Поддержка. Уход за раком 15 (2007): 583-595.
8. Newton GW, Schmidt ES, Lewis JP и др. Исследования токсичности амигдалина на крысах предсказывают хроническое отравление цианидом у людей. West J Med 134 (1981): 97.
9. Хайсман Д.Р., Найт Д.Дж. Ферментативный гидролиз амигдалина. Biochem. J 103 (1967): 528.
10. Ли X, Лю C, Чжан R и др. Определение и фармакокинетика амигдалина у крыс методом ЖХ-МС-МС. J. Chromatogr. Sci 52 (2013): 476-481.
11. Шим SM, Квон Х. Метаболиты амигдалина в моделируемых пищеварительных жидкостях человека. Int. J. Food Sci. Nutr 61 (2010): 770-779.
12. Do JS, Hwang JK, Seo HJ и др. Противоастматическая активность и селективное ингибирование реакции Т-хелперов 2-го типа водным экстрактом семени Armeniacae Amarum. Иммунофармакол. Иммунотоксикол 28 (2006): 213-225.
13. Сонг Z, Сюй X. Расширенные исследования противоопухолевых эффектов амигдалина. J. Cancer Res. Ther 10 (2014): 3-7.
14. Chang L, Zhu H, Li W и др. Защитное действие амигдалина на альвеолярные эпителиальные клетки II типа, подвергшиеся воздействию гипероксии, выделенные из легких недоношенных крыс in vitro. Zhonghua Er Ke Za Zhi Chin. J. Pediatr 43 (2005): 118-123.
15. Hwang HJ, Lee HJ, Kim CJ и др. Ингибирующее действие амигдалина на экспрессию мРНК TNF-альфа и IL-1бета, индуцируемую липополисахаридом, и артрит у крыс, вызванный каррагинаном. J Microbiol Biotechnol 18 (2008): 1641-1647.
16. Yang HY, Chang HK, Lee JW и др. Амигдалин подавляет вызванную липополисахаридом экспрессию циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота в микроглиальных клетках мыши BV2. Neurol. Res 29 (2007): 59-64.
17. Чжу Ю.П., Су З.В., Ли Ч. Анальгетический эффект и отсутствие физической зависимости от амигдалина. Чжунго Чжун Яо За Чжи Чжунго Чжунъяо Зажи Китай Дж. Чин. Матер. Медика 19 (1994): 105-107.
18. Цзяган Д., Ли Ч., Ван Х. и др. Амигдалин опосредует облегчение атеросклероза у мышей с дефицитом аполипопротеина Е посредством индукции регуляторных Т-клеток. Biochem. Biophys. Res. Commun 411 (2011): 523-529.
19. Барони А., Паолетти И., Греко Р. и др. Иммуномодулирующие эффекты набора аналогов амигдалина на клетки кератиноцитов человека. Exp. Dermatol 14 (2005): 854-859.
20. Mirmiranpour H, Khaghani S, Zandieh A, et al. Амигдалин ингибирует ангиогенез в культивируемых эндотелиальных клетках диабетических крыс. Indian J. Pathol. Microbiol 55 (2012): 211.
21. Бисли ДМГ, Гласс Висконсин. Отравление цианидом: патофизиология и рекомендации по лечению. Occup. Med 48 (1998): 427-431.
22. Картер Дж. Х., Маклафферти МА, Голдман П. Роль желудочно-кишечной микрофлоры в токсичности цианида, вызванной амигдалином (лаэтрилом). Biochem. Pharmacol 29 (1980): 301-304.
23. Коутс М.Е., Уокер Р. Взаимоотношения между желудочно-кишечной микрофлорой и непитательными компонентами рациона. Nutr. Res. Rev 5 (1992): 85-96.
24. Chong ESL. Потенциальная роль пробиотиков в профилактике колоректального рака: обзор возможных механизмов действия. World J. Microbiol. Biotechnol 30 (2014): 351-374.
25. Бромли Дж., Хьюз Б.Г., Леонг Д.К. и др. Угрожающее жизни взаимодействие между дополнительными лекарственными средствами: токсичность цианида после приема амигдалина и витамина С. Ann. Pharmacother 39 (2005): 1566-1569.
26. Чан Т.Ю. Вероятный случай периферической нейропатии, вызванной амигдалином, у вегетарианца с дефицитом витамина В12. Ther. Drug Monit 28 (2006): 140-141.
27. Оеволе О.И., Олайинка Э.Т. Гидроксокобаламин (витамин B12a) эффективно снижает степень отравления цианидом, возникающего при пероральном приеме амигдалина у крыс. J. Toxicol. Environ. Health Sci 1 (2009): 008-011.
28. Way JL. Цианидная интоксикация и механизм ее антагонизма. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol 24 (1984): 451-481.
29. Хандекар Дж. Д. Токсичность амигдалина (лаэтрила) у грызунов. JAMA 243 (1980): 2396-2396.
30. Сток CC. Токсичность амигдалина (лаэтрила) у грызунов. JAMA 242 (1979): 2287-2287.
31. Стир TE, Джонсон IT, Джи JM и др. Метаболизм соевого изофлавонового гликозида генистина in vitro кишечными бактериями человека и влияние пребиотиков. Br. J. Nutr 90 (2003): 635-642.
32. Chang HK, Shin MS, Yang HY и др. Амигдалин индуцирует апоптоз посредством регуляции экспрессии Bax и Bcl-2 в клетках рака простаты человека DU145 и LNCaP. Biol. Pharm. Bull 29 (2006): 1597-1602.
33. Ли Х. М., Мун А. Амигдалин регулирует апоптоз и адгезию в клетках тройного негативного рака молочной железы Hs578T. Biomol. Ther 24 (2016): 62.
34. Хи-Янг К., Сон-Пё Х., Донг-Хун Х. и др. Индукция апоптоза экстрактом Persicae Semen в клетках промиелоцитарного лейкоза человека (HL-60). Arch. Pharm. Res 26 (2003): 157.
35. Qian L, Xie B, Wang Y и др. Ингибирование инвазии клеток немелкоклеточного рака легких in vitro с помощью амигдалина. Int. J. Clin. Exp. Pathol 8 (2015): 5363.
36. Park HJ, Yoon SH, Han LS и др. Амигдалин ингибирует гены, связанные с клеточным циклом в клетках рака толстой кишки человека SNU-C4. World J. Gastroenterol. WJG 11 (2005): 5156.
37. Лернер И. Дж. Причины шарлатанства в области рака. Cancer 53 (1984): 815-819.
38. Barwina M, Wiergowski M, Sein JA. Случайное отравление семенами персика, используемыми в качестве противораковой терапии – отчет о двух случаях. Przegl. Lek 70 (2013): 687-689.
39. Шилс М.Е., Герман М.Г. Недоказанные диетические утверждения при лечении пациентов с раком. Bull. NY Acad. Med 58 (1982): 323.