Тэг: плоскоклеточный рак

Отчет о клиническом случае длительной полной ремиссии метастатического плоскоклеточного рака почки после паллиативной лучевой терапии и адъювантной терапии дихлорацетатом

оригинал статьи: https://ibimapublishing.com/articles/ACRT/2012/441895/

Акбар Хан

Медицинский директор, Medicor Cancer Centres Inc., Торонто, Канада

Том 2012 (2012), идентификатор статьи 441895, Достижения в области исследований и лечения рака, 7 страниц, DOI: 10.5171/2012.441895Дата публикации: 19 июля 2012 г.

Авторские права © 2012 Akbar Khan. Это статья открытого доступа, распространяемая по лицензии Creative Commons Attribution License unported 3.0, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

Плоскоклеточный рак почек — редкая форма рака почек, которая считается неизлечимой после появления метастазов. Прогноз неблагоприятный, а средняя выживаемость на поздней стадии заболевания обычно составляет несколько месяцев, несмотря на все доступные традиционные методы лечения. Мы описываем случай 72-летней женщины с метастатическим плоскоклеточным раком почек, у которой была проведена радикальная нефрэктомия с положительными хирургическими краями, инвазией почечной вены и метастазами в несколько абдоминальных лимфатических узлов. Она получила курс паллиативной лучевой терапии брюшной полости с дозой 4500 сГр в 25 фракций в течение 5 недель. После лучевой терапии ее лечили циклическим режимом перорального дихлорацетата натрия («DCA»). Лечение было прекращено через 3 месяца из-за развития периферической нейропатии. Последующая визуализация после завершения лечения DCA не выявила признаков метастатического заболевания. Нейропатия постепенно улучшилась, и компьютерная томография через четыре года не выявила рецидива рака. Пациент продолжает чувствовать себя хорошо, клинических признаков рецидива не наблюдается спустя пять лет после завершения терапии, он ведет нормальную и активную жизнь.

Введение

Плоскоклеточный рак почек («RSCC») — редкая форма рака почек, которая возникает из почечной лоханки. RSCC составляет около 0,5–0,8% всех злокачественных опухолей почек (Bhaijee 2012). Хотя хирургическое вмешательство иногда излечивает локализованное заболевание, метастатический плоскоклеточный рак почек («mRSCC») считается неизлечимым (Holmang et al. 2007). Многочисленные публикации врачей, имеющих опыт лечения RSCC, установили, что этот тип рака является радиорезистентным, и что системная химиотерапия дает мало пользы. (Bhandari et al. 2010), (Di Battista et al. 2012), (Kimura et al. 2000), (Li and Cheung 1987). Средняя выживаемость при поздней стадии заболевания крайне низкая (в пределах нескольких месяцев), а пятилетняя выживаемость, как сообщается, составляет менее 10% (Holmang et al. 2007). В обзоре 15 случаев Ли и др. сообщили о медианной выживаемости в 3,5 месяца (Lee et al. 1998).

Был проведен поиск в Medline (Medline RSCC 2012) для определения того, были ли зарегистрированы какие-либо случаи длительной полной ремиссии mRSCC. Он выявил более 200 ссылок на RSCC, но только один опубликованный случай 5-летней полной ремиссии/излечения (Carlson 1960). В этом случае пациенту была проведена полная нефроуретерэктомия, включая резекцию околопочечного жира и манжеты мочевого пузыря. Патология не выявила какого-либо вовлечения хирургических краев, и не было зарегистрировано никаких метастазов.

Дихлорацетат натрия («DCA») — это препарат, который был тщательно изучен для лечения врожденного лактоацидоза, входящего в группу наследственных митохондриальных заболеваний (Stacpoole et al. 2006), (Stacpoole et al. 1992), (Stacpoole et al. 1988). Профиль безопасности использования DCA у людей был установлен в ходе этой работы. Было обнаружено, что это относительно безопасный препарат, не обладающий гематологической, сердечной, легочной или почечной токсичностью. Основная токсичность — неврологическая (в первую очередь периферическая невропатия), и она обратима (Kaufmann et al. 2006). Наблюдался делирий, вызванный DCA, который также обратим после отмены препарата (Brandsma et al. 2010). У небольшого процента пациентов может наблюдаться незначительное обратимое повышение уровня печеночных ферментов (Stacpoole et al., 2008).

В январе 2007 года была опубликована знаменательная статья, в которой было показано, что DCA эффективен при лечении рака груди, легких и мозга человека in vitro и in vivo (крысы) с помощью новых метаболических путей (Bonnet et al. 2007). Было показано, что DCA ингибирует митохондриальную пируватдегидрогеназную киназу, что приводит к ингибированию аэробного гликолиза, обычного пути производства энергии в раковых клетках человека (известного как эффект Варбурга). Поскольку раковые клетки обычно не способны переходить к окислению глюкозы при ингибировании гликолиза, обработанные DCA клетки будут истощены в своем энергоснабжении АТФ (Xu et al. 2005). Также было показано, что DCA селективно запускает апоптоз в раковых клетках за счет снижения мембранного потенциала гиперполяризованных митохондрий и активации потенциалзависимых калиевых каналов Kv1.5 (Bonnet et al. 2007).

С 2007 года исследования DCA продолжались, и было показано, что DCA имеет эффективность in vitro против нескольких линий клеток рака человека, включая яичники (Saed et al. 2011), нейробластому (Vella et al. 2012), толстую кишку (Tong et al. 2011), карциноид легких (Fiebiger et al. 2011), шейку матки (Xie et al. 2011) и эндометрий (Wong et al. 2008). Синергизм с радиотерапией также был продемонстрирован на линиях клеток рака простаты (Cao et al. 2008). Механизм синергизма, предложенный Cao et al., заключается в повышенной экспрессии связанного с BCL-2 белка X (проапоптотического внутриклеточного белка), что приводит к повышению скорости апоптоза. DCA также показал эффективность in vivo у людей против глиобластомы (Michelakis et al. 2010).

Автор начал использовать терапию DCA «не по назначению» с 2007 года для лечения онкологических больных с плохим прогнозом или не поддающихся лечению традиционными методами лечения рака. Наблюдение за пациентами, получавшими лечение DCA, показало, что значительное число пациентов, по всей видимости, извлекло пользу из использования этого препарата либо по субъективным критериям, таким как уменьшение боли, либо по объективным критериям, таким как уменьшение опухоли (Medicor DCA Data 2009). Презентация случая
 

Женщина 72 лет первоначально обратилась к своему семейному врачу с болью в правом бедре, гематурией и потерей веса. Масса в правой почке была диагностирована с помощью ультразвука. Была проведена компьютерная томография («КТ»), которая показала опухоль, поражающую правую почечную лоханку, верхний и нижний полюса почки и распространяющуюся на проксимальный правый мочеточник (рисунок 1). Были обнаружены множественные увеличенные лимфатические узлы в брюшной полости (рисунок 2). Было проведено сканирование костей, которое было отрицательным для метастазов в кости.

Рисунок 1 – КТ брюшной полости, показывающая опухоль правой почки до начала лечения.

Рисунок 2 – КТ брюшной полости, показывающая патологический забрюшинный лимфатический узел размером 2 см до начала лечения.

Пациентке была проведена правосторонняя радикальная нефрэктомия в мае 2007 года. В отчете об операции было отмечено, что полное иссечение невозможно. Была затронута почечная вена, и ее не удалось полностью очистить от опухоли. Во время операции были визуализированы множественные патологические лимфатические узлы, простирающиеся вверх по нижней полой вене, но они не были удалены. Была проведена интраоперационная биопсия одного из лимфатических узлов. Окончательная гистопатология подтвердила диагноз плоскоклеточного рака почки с положительным хирургическим краем и метастазами в лимфатические узлы. После операции пациентку направили на консультацию к радиоонкологу. Она получила курс внешней лучевой терапии с паллиативной целью на парааортальную область живота с дозой 4500 сГр в 25 фракциях в течение 5 недель с августа по сентябрь 2007 года. Была проведена консультация терапевтического онколога, и ей не было предложено лечение химиотерапией.

Пациентка узнала об исследовании рака DCA из местных СМИ и решила изучить возможность DCA в качестве постоянного лечения, учитывая ее плохой прогноз. Она посетила клинику автора для консультации по терапии DCA.

При первом посещении клиники была изучена ее полная история болезни. Обследование показало, что это здоровая на вид женщина с нормальными жизненными показателями и без существенных физических данных. Первоначальные анализы крови были в целом хорошими. Единственными отклонениями были небольшое повышение мочевины до 7,4 (норма 3,0–7,1 ммоль/л) и низкое количество лимфоцитов до 0,6 (норма 1,2–3,4 x 10 9 /л). Это не было тревожным, так как небольшое повышение мочевины или креатинина было бы ожидаемым у пациента после нефрэктомии. Лечение DCA
 

Были обсуждены риски и преимущества DCA, и пациентка согласилась на лечение DCA, которое было начато в течение 3 недель после последней фракции паллиативной лучевой терапии. Пациентке был назначен DCA по 500 мг перорально два раза в день (18 мг/кг/день) циклом 2 недели приема / 1 неделя перерыва. Циклическое лечение было выбрано из-за предыдущего опыта автора с неприемлемым уровнем побочных эффектов у взрослых пациентов, использующих непрерывную дозировку DCA. Ей был назначен бенфотиамин (жирорастворимая форма витамина B1) по 80 мг перорально два раза в день и R-альфа-липоевая кислота по 150 мг перорально 3 раза в день для снижения риска невропатии DCA, поскольку оба этих природных соединения доказали свою эффективность в лечении невропатии другой этиологии (Ziegler et al. 1999), (Winkler et al. 1999). Ей также назначили пантопразол 40 мг перорально один раз в день для профилактики расстройства желудка от DCA. После первого 3-недельного цикла DCA увеличили до 500 мг перорально три раза в день (27 мг/кг/день). Дозу увеличивали постепенно, чтобы обеспечить переносимость из-за сниженного метаболизма DCA с возрастом пациента (Shroads et al. 2008).

Пациент в целом чувствовал себя хорошо в течение первого месяца лечения DCA, за исключением легкой усталости, которая также могла быть побочным эффектом радиотерапии. Даже при увеличении дозы DCA через 3 недели никаких проблем не возникло в течение второго месяца терапии. DCA была остановлена ​​к концу третьего месяца из-за новых симптомов, указывающих на периферическую невропатию.

На момент остановки DCA пациенту сделали трехфазную КТ, которая не показала никаких признаков остаточного рака. Еще через 6 месяцев пациенту сделали КТ, которая снова не показала никаких признаков рака (рисунок 3).

Рисунок 3 – КТ брюшной полости, показывающее отсутствие рецидива заболевания через 6 месяцев после завершения лечения DCA. Стрелки указывают на хирургические клипсы в правом почечном ложе после нефрэктомии.

Пациентка продолжала регулярно наблюдаться в онкологической клинике своей местной больницы с плановыми КТ-сканированиями примерно каждые 6 месяцев. Последнее КТ-сканирование в октябре 2011 года не показало никаких признаков рецидива mRSCC. Последующий визит к онкологу-радиологу в декабре 2011 года подтвердил отсутствие рецидива. Физическое обследование было нормальным, а ее статус работоспособности был на уровне ECOG 0. Сентябрь 2011 года ознаменовал 4-летнюю точку с момента лучевой терапии и начала лечения DCA, а декабрь 2011 года ознаменовал 4-летнюю точку с момента завершения 3-месячной терапии DCA. По состоянию на сентябрь 2012 года, через 5 лет с даты начала терапии DCA, у пациентки не было никаких симптомов. Она не получала никакого другого лечения рака в течение этого времени (включая DCA), поскольку не было никаких признаков рецидива заболевания.

Обсуждение

Мы считаем, что это первый опубликованный случай длительной полной ремиссии (и вероятного излечения) mRSCC. В литературе, проиндексированной в Medline, за последние 50 лет описан только один похожий случай 5-летней полной ремиссии RSCC, однако у этого пациента не было метастатического заболевания. Наш случай требует пристального внимания, поскольку mRSCC очень агрессивен, медиана выживаемости составляет несколько месяцев при использовании всех доступных традиционных методов лечения.

Радиотерапия сама по себе обеспечивает незначительный эффект на выживаемость при mRSCC (Holmang et al. 2007). Увеличенное до 5 недель время лечения паллиативной радиотерапией в этом случае еще больше снижает вероятность излечения (маловероятную, поскольку она изначально основана на типе рака) в силу снижения гибели клеток посредством процесса, называемого «ускоренной репопуляцией». Репопуляция определяется как способность клеток в ткани восстанавливаться после дозы радиации. Репопуляция увеличивается по мере увеличения общего времени лечения для доставки дозы радиации во время курса фракционированной радиотерапии. Этот эффект снижает вред для здоровой ткани, но также снижает гибель раковых клеток — что соответствует цели паллиативной терапии. Репопуляция наиболее выражена при общем времени лучевой терапии 4-6 недель и более, и эта пациентка получила свою фракционированную радиотерапию в течение 5 недель (Abeloff 21 мая 2008 г.).

Как отмечалось ранее, DCA имеет синергизм с радиотерапией при раке простаты. Опыт автора в лечении пациентов с помощью DCA предполагает, что синергизм с радиотерапией может иметь место при различных типах рака, отличных от рака простаты. Примеры включают: 53-летнюю женщину с 3-летней полной ремиссией карциномы бартолиновой железы, леченной с помощью лучевой терапии и адъювантной DCA, и 32-летнюю женщину с 3-летней полной ремиссией анапластической астроцитомы после химиолучевой терапии с адъювантной DCA (случаи готовятся к публикации).

В этом случае mRSCC адъювантное использование DCA после курса лучевой терапии привело к удивительно полной ремиссии без каких-либо вредных побочных эффектов, кроме обратимой периферической невропатии. У этого пациента профилактический бенфотиамин и R-альфа-липоевая кислота не остановили развитие периферической невропатии от DCA. Теперь автор добавляет ацетил L-карнитин к режиму профилактики невропатии DCA, поскольку он также доказал свою эффективность при лечении невропатии другой этиологии, такой как диабетическая, химио- и антиретровирусная невропатия (Herzmann et al. 2005), (Quatraro et al. 1995), (De Grandis and Minardi 2002), (Bianchi et al. 2005).

В настоящее время нет активных клинических испытаний, изучающих роль DCA в сочетании с радиотерапией. В настоящее время проводится одно испытание, изучающее DCA в сочетании с химиотерапией и облучением при карциноме головы и шеи (Clinicaltrials.gov 2012). Из-за непатентованного статуса DCA исследователям было сложно собрать средства для проведения дорогостоящих испытаний на людях. Мы надеемся, что публикация ясных случаев, иллюстрирующих преимущества DCA в качестве адъюванта к традиционным методам лечения рака, побудит исследователей найти новые креативные механизмы сбора средств, чтобы DCA можно было официально исследовать в дальнейших испытаниях на людях. Мы надеемся, что DCA таким образом станет более широко принятой в онкологическом сообществе и будет использоваться на благо пациентов с неизлечимыми злокачественными новообразованиями.

Поскольку завершение клинических испытаний на людях может занять много лет, в промежуточный период мы считаем этичным осторожно назначать DCA «не по назначению» в сочетании с паллиативной радиотерапией или после нее для пациентов, которые полностью понимают и принимают риски и преимущества. DCA может сыграть еще одну роль в качестве нового терапевтического подхода в сочетании с радиотерапией для радиорезистентных неметастатических видов рака, но это еще предстоит прояснить. Подтверждение
 

Автор хотел бы поблагодарить доктора Хумайру Хан и доктора Айзека Элиаза за их помощь в подготовке этого отчета о случае, а также пациентку за согласие опубликовать ее случай.

Заявление автора о раскрытии информации

Автор назначает лекарства для лечения рака (включая дихлорацетат), которые предоставляются через онкологические центры Medicor за плату. Эта клиника принадлежит члену семьи автора.
 

(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

Ссылки

Abeloff, MD, Armitage, JO, Niederhuber, JE, Kastan, MB & McKenna, WG (21 мая 2008 г.). Клиническая онкология Абелоффа , 4-е издание, Глава: Биологические эффекты радиации.
Издатель – Google Scholar

Бхайджи, Ф. (2012). « Плоскоклеточная карцинома почечной лоханки », Энн Диагн Патол, 16(2), 124-7.
Издатель – Google Scholar

Бхандари, А., Аласси, О., Роджерс, К. и Макленнан, Г. Т. (2010). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки », J Urol, 183(5), 2023-4.
Издатель – Google Scholar

Bianchi, G., Vitali, G., Caraceni, A., Ravaglia, S., Capri, G., Cundari, S., Zanna, C. и Gianni, L. (2005). « Симптоматические и нейрофизиологические ответы невропатии, вызванной паклитакселом или цисплатином, на пероральный ацетил-L-карнитин », Eur J Cancer, 41(12), 1746-50.
Издатель – Google Scholar

Bonnet, S., Archer, SL, Allalunis-Turner, J., Haromy, A., Beaulieu, C., Thompson, R., Lee, CT, Lopaschuk, GD, Puttagunta, L., Bonnet, S., Harry, G., Hashimoto, K., Porter, CJ, Andrade, MA, Thebaud, B. и Michelakis, ED (2007). « Ось митохондриального канала K+ подавляется при раке, а ее нормализация способствует апоптозу и подавляет рост рака », Cancer Cell, 11(1), 37-51.
Издатель – Google Scholar

Брандсма, Д., Дорло, ТПК, Хаанен, Дж. Х., Бейнен, Дж. Х. и Бугерд, В. (2010). « Тяжелая энцефалопатия и полинейропатия, вызванная дихлорацетатом », J Neurol, 257 (12), 2099–100.
Издатель – Google Академия

Cao, W., Yacoub, S., Shiverick, KT, Namiki, K., Sakai, Y., Porvasnik, S., Urbanek, C. и Rosser, CJ (2008). « Дихлорацетат (DCA) сенсибилизирует как дикие, так и сверхэкспрессирующие Bcl-2 клетки рака простаты in vitro к радиации », Prostate, 68(11), 1223-31.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Карлсон, Х. Э. (1960). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки: пятилетнее лечение », J Urol, 83, 813-4.
Издатель – Google Scholar

Clinicaltrials.Gov (2012). [Онлайн], Доступно: http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=dichloroacetate+radiotherapy [доступ 1 сентября 2012 г.].
Издатель

De Grandis, D. & Minardi, C. (2002). « Ацетил-L-карнитин (левацекарнин) в лечении диабетической невропатии. Долгосрочное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование », Drugs RD, 3(4), 223-31.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Ди Баттиста Л., Стио Ф., Гуарино С., Галани А., Матуро А., Димко М., Манчини М. и Галло П. (2012). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки с камнями и инфильтрацией нижней полой вены. Отчет о случае », Дж. Чир, 33 (5), 182–5.
Издатель – Google Академия

Fiebiger, W., Olszewski, U., Ulsperger, E., Geissler, K. & Hamilton, G. (2011). « Цитотоксичность in vitro новых препаратов на основе платины и дихлорацетата против линий клеток карциноида легких », Clin Transl Oncol, 13(1), 43-9.
Издатель – Google Scholar

Herzmann, C., Johnson, MA и Youle, M. (2005). « Долгосрочный эффект ацетил-L-карнитина при антиретровирусной токсической нейропатии », HIV Clin Trials, 6(6), 344-50.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Холманг, С., Леле, СМ и Йоханссон, СЛ (2007). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки и мочеточника: заболеваемость, симптомы, лечение и исход », J Urol, 178(1), 51-6.
Издатель – Google Scholar

Kaufmann, P., Engelstad, K., Wei, Y., Jhung, S., Sano, MC, Shungu, DC, Millar, WS, Hong, X., Gooch, CL, Mao, X., Pascual, JM, Hirano, M., Stacpoole, PW, Dimauro, S. и De Vivo, DC (2006). « Дихлорацетат вызывает токсическую невропатию при MELAS: рандомизированное контролируемое клиническое исследование », Neurology, 66(3), 324-30.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Kimura, T., Kiyota, H., Asano, K., Madarame, J., Yoshino, Y., Miki, K., Abe, K., Hasegawa, T. и Ohishi, Y. (2000). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки с расширением нижней полой вены », Int J Urol, 7(8), 316-9; Обсуждение 320.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Lee, TY, Ko, SF, Wan, YL, Cheng, YF, Yang, BY, Huang, DL, Hsieh, HH, Yu, TJ и Chen, WJ (1998). « Плоскоклеточный рак почек: результаты КТ и клиническое значение », Abdom Imaging, 23(2), 203-8.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Ли, МК и Чунг, ВЛ (1987). « Плоскоклеточный рак почечной лоханки », J Urol, 138(2), 269-71.
Издатель – Google Scholar

Medicor (данные DCA 2009) [онлайн], доступно: www.medicorcancer.com/DCAdata.html [дата обращения: 1 октября 2012 г.].

Medline (RSCC 2012) [онлайн], доступно: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed , критерии поиска: почки [название] или почки [название] и («плоскоклеточная карцинома» [название]) [доступ 1 октября 2012 г.].
Издатель

Michelakis, ED, Sutendra, G., Dromparis, P., Webster, L., Haromy, A., Niven, E., Maguire, C., Gammer, TL, Mackey, JR, Fulton, D., Abdulkarim, B., McMurtry, MS и Petruk, KC (2010). « Метаболическая модуляция глиобластомы с помощью дихлорацетата », Sci Transl Med, 2(31), 31ra34.
Издатель – Google Scholar 

Кватраро А., Рока П., Донцелла К., Акампора Р., Марфелла Р. и Джулиано Д. (1995). « Ацетил-L-карнитин при симптоматической диабетической нейропатии », Diabetologia, 38(1), 123.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Saed, GM, Fletcher, NM, Jiang, ZL, Abu-Soud, HM и Diamond, MP (2011). « Дихлорацетат индуцирует апоптоз эпителиальных клеток рака яичников посредством механизма, включающего модуляцию окислительного стресса », Reprod Sci, 18(12), 1253-61.
Издатель – Google Scholar 

Shroads, AL, Guo, X., Dixit, V., Liu, HP, James, MO и Stacpoole, PW (2008). « Кинетика и метаболизм дихлорацетата, зависящие от возраста: возможная связь с токсичностью », J Pharmacol Exp Ther, 324(3), 1163-71.
Издатель – Google Scholar

Stacpoole, PW, Gilbert, LR, Neiberger, RE, Carney, PR, Valenstein, E., Theriaque, DW и Shuster, JJ (2008). « Оценка долгосрочного лечения детей с врожденным лактатацидозом с помощью дихлорацетата », Pediatrics, 121(5), E1223-8.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Stacpoole, PW, Kerr, DS, Barnes, C., Bunch, ST, Carney, PR, Fennell, EM, Felitsyn, NM, Gilmore, RL, Greer, M., Henderson, GN, Hutson, AD, Neiberger, RE, O'Brien, RG, Perkins, LA, Quisling, RG, Shroads, AL, Shuster, JJ, Silverstein, JH, Theriaque, DW и Valenstein, E. (2006). « Контролируемое клиническое исследование дихлорацетата для лечения врожденного лактатацидоза у детей », Pediatrics, 117(5), 1519-31.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Stacpoole, PW, Lorenz, AC, Thomas, RG и Harman, EM (1988). « Дихлорацетат в лечении лактоацидоза », Ann Intern Med, 108(1), 58-63.
Издатель – Google Scholar

Stacpoole, PW, Wright, EC, Baumgartner, TG, Bersin, RM, Buchalter, S., Curry, SH, Duncan, CA, Harman, EM, Henderson, GN, Jenkinson, S. & Et Al. (1992). « Контролируемое клиническое исследование дихлорацетата для лечения лактатацидоза у взрослых. Группа по изучению дихлорацетата и лактатацидоза », N Engl J Med, 327(22), 1564-9.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Tong, J., Xie, G., He, J., Li, J., Pan, F. и Liang, H. (2011). « Синергический противоопухолевый эффект дихлорацетата в сочетании с 5-фторурацилом при колоректальном раке », J Biomed Biotechnol, 2011, 740564.
Издатель – Google Scholar

Велла, С., Конти, М., Тассо, Р., Канседда, Р. и Пагано, А. (2012). « Дихлорацетат подавляет рост нейробластомы, действуя специфически против злокачественных недифференцированных клеток », Int J Cancer, 130(7), 1484-93.
Издатель – Google Scholar 

Winkler, G., Pal, B., Nagybeganyi, E., Ory, I., Porochnavec, M. & Kempler, P. (1999). « Эффективность различных режимов дозировки бенфотиамина при лечении болезненной диабетической невропатии », Arzneimittelforschung, 49(3), 220-4.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct 

Wong, JYY, Huggins, GS, Debidda, M., Munshi, NC и De Vivo, I. (2008). « Дихлорацетат индуцирует апоптоз в клетках рака эндометрия », Gynecol Oncol, 109(3), 394-402.
Издатель – Google Scholar

Xie, J., Wang, BS, Yu, DH, Lu, Q., Ma, J., Qi, H., Fang, C. и Chen, HZ (2011). « Дихлорацетат переключает метаболизм с гликолиза на окисление глюкозы и проявляет синергическое ингибирование роста с цисплатином в клетках Hela », Int J Oncol, 38(2), 409-17.
Издатель – Google Scholar

Xu, RH, Pelicano, H., Zhou, Y., Carew, JS, Feng, L., Bhalla, KN, Keating, MJ и Huang, P. (2005). « Ингибирование гликолиза в раковых клетках: новая стратегия преодоления лекарственной устойчивости, связанной с митохондриальным респираторным дефектом и гипоксией », Cancer Res, 65(2), 613-21.
Издатель – Google Scholar 

Ziegler, D., Hanefeld, M., Ruhnau, KJ, Hasche, H., Lobisch, M., Schutte, K., Kerum, G. и Malessa, R. (1999). « Лечение симптоматической диабетической полинейропатии антиоксидантной альфа-липоевой кислотой: 7-месячное многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование (исследование ALADIN III). Группа исследования ALADIN III. Альфа-липоевая кислота при диабетической нейропатии », Diabetes Care, 22(8), 1296-301.
Издатель – Google Scholar –  British Library Direct

переведено с английского Said-lab.com

Доктор Амира Альнур, Int. Журнал фармацевтических наук и медицины (IJPSM),

выпуск 2. 10 октября 2017 г., с. 8-14

Профилактическая роль амигдалина при плоскоклеточном раке Клеточная карцинома, индуцированная у хомяков

Доктор Амира Альнур, доктор

философии. Преподаватель

патологии полости рта, ассистент кафедры патологии полости рта, Сирийский частный университет. Электронная почта: dr.amieranour@gmail.com, номер телефона: 00963988126576

Абстрактный:

Предыстория и цель исследования:

Плоскоклеточный рак полости рта (ПКРП) составляет 95% всех форм рака головы и шеи. В последние годы разработка противоопухолевых препаратов постепенно трансформировалась от цитотоксических препаратов к разработке новых таргетных препаратов с низкой токсичностью и высокой специфичностью. Амигдалин извлекается из косточек горького абрикоса и используется для лечения многих видов рака. Амигдалин считается натуральным продуктом, обладающим противоопухолевой активностью, меньшим количеством побочных эффектов и широко используемым. В этом исследовании мы исследуем профилактическую роль амигдалина при плоскоклеточном раке, индуцированном в буккальном мешке хомяков, путем обнаружения его корреляции с основными белками клеточного цикла и апоптоза (P53 и BCL2 соответственно).

Материалы и методы:

30 хомяков инкубировали и лечили амигдалином перорально, попеременно с канцерогенным агентом (ДМБА), в течение 3,5 месяцев. Затем хомяков умерщвляли, и мы готовили буккальный мешочек для традиционного и иммуногистохимического окрашивания, используя P53 и BCL2.

Полученные результаты:

Возникла карцинома с задержкой. В течение 3,5 мес наблюдался только вариант диспластических изменений. Кроме того, обнаружено снижение экспрессии маркеров клеточного цикла и апоптоза (P53 и BCL2) в образцах, обработанных амигдалином.

Заключение:

Амигдалин играет профилактическую роль в отношении плоскоклеточного рака полости рта, вызванного у хомяков. Он выполняет эту роль, контролируя основные белки, связанные с клеточным циклом и апоптозом (P53 и BCL2 соответственно).

Введение:

Злокачественные опухоли являются основным заболеванием, наносящим серьезный ущерб здоровью человека, и Всемирной организацией здравоохранения они были внесены в список серьезно угрожаемых здоровью человека. (1).

Поэтому лечение этой карциномы, как и других видов рака, с помощью таких традиционных методов лечения или дополнительных и альтернативных подходов, которые широко распространяются, представляет собой сложную задачу. (2)

(3) (4) (5).

Лаэтрил (амигдалин) также является важным примером альтернативной терапии рака и связан с цианогенными гликозидами, полученными из ядер различных фруктов (миндаля, абрикосов, персиков и т. д.). Это натуральный продукт, обладающий противоопухолевой активностью и меньшим количеством побочных эффектов. Это перспективный противоопухолевый препарат в сочетании с условно-хирургической терапией и химиотерапевтическими препаратами (6, 7).

Все больше данных подтверждают противораковое действие амигдалина и его избирательное убивающее действие на раковые клетки (8) (9) (10) (11).

Амигдалин также можно использовать для лечения рака и облегчения боли (8, 12, 13) (14) (15).

Материалы и методы:

Дизайн исследования:

• этом исследовании приняли участие 30 золотых сирийских хомяков. Мы индуцировали SCC в буккальном мешочке три дня в неделю, взаимозаменяемо с пероральным приемом амигдалина (200 мг). Это исследование длилось 3,5 месяца — время, необходимое для индукции плоскоклеточного рака в буккальном мешке. Всех хомяков забили через 3,5 месяца. Для гистопатологического исследования мы подготовили традиционные и иммуногистохимические красители.

Экспериментальное исследование проводилось в инкубаторах для животных фармацевтического факультета Дамасского университета. Подготовка образцов и методы окрашивания проводились в лаборатории патологии полости рта стоматологического факультета Дамасского университета.

Расчет размера выборки:

• соответствии с текущими требованиями исследования был предложен минимальный размер выборки в 30 хомяков, демонстрирующий 2,5-кратное увеличение. Этот расчет установил мощность теста на уровне 80% и уровень значимости на уровне 5%.

Материалы:

Амигдалин: амигдалин от компании «Терезия» применялся перорально в концентрации, достигающей 200 мг/кг.

Канцерогенный агент: мы использовали ДМБА, полициклический ароматический углеводородный канцероген, наносили его на слизистую оболочку щечной сумки молотков с помощью малярной кисти в течение трех с половиной месяцев.

Окрашивание: Мы использовали традиционные атласы (гематоксилин и эозин). В дополнение к иммуногистохимическим окраскам; P53 и BCL2 от американской компании Bio-SB.

Методы:

ДМБА наносили на левый щечный мешочек хомяка с помощью малярной кисти в течение трех с половиной месяцев.

Это предлагаемый период времени для индукции плоскоклеточного рака в рамках этого метода.

Амигдалин был приготовлен для перорального применения в дозе 200 мг/кг.

Хомяков забивали всех вместе через 3,5 месяца.

Образцы готовили для традиционного и иммуногистохимического окрашивания.

Классификация повреждений эпителия была разделена на 7 категорий: нормальный эпителий (значение 0), гиперплазия (значение 1), гиперплазия и дисплазия (значение 2), легкая дисплазия (значение 3), умеренная дисплазия (значение 4) и тяжелая дисплазия (значение 4). значение 5)

Статистика:

Мы использовали Т-тест Стьюдента для двух отдельных групп, чтобы сравнить экспрессию P53 и BCL2 в разные периоды времени применения препарата, и тест хи-квадрат, чтобы сравнить разницу между частотами положительной экспрессии иммуногистохимических окрасок и между частотами нормальных образцов легких и воспаленных.

Полученные результаты:

• некоторых образцах эпителия буккального мешка выявлены гиперпластические и диспластические изменения (24 случая), тогда как в других образцах (6 случаев) выявлена норма.

Влияние амигдалина на частоту изменений внутри эпителия. Для изучения достоверности различий

между частотами нормального эпителия и диспластического эпителия мы использовали критерий хи-квадрат (таблица 1).

Как показано в таблице 1, наблюдались достоверные изменения между частотами нормальных эпителиальный и диспластический (Р=0,005).

Результаты экспрессии иммуногистохимических окрасок: (таблица 2)

Влияние амигдалина на частоту иммуногистохимических окрасок:

Мы использовали критерий хи-квадрат для изучения значимости различий между частотами экспрессия иммуногистохимических окрасок: (таблица 3)

Никакой значимости между частотой отрицательных и положительных образцов для BCL2 ( P

= 0,796) и для P53 (P = 0,439).

Мы использовали Т-тест Стьюдента для изучения значимости различий между (0) и значениями экспрессии BCL2 и P53. (таблица 4)

• этой таблице показаны различия значимости, которые были продемонстрированы между стандартным значением

• и средними значениями положительных экспрессий в отношении двух исследованных белков (BCL2 и P53) при уровне достоверности 95 процентов (значение P <0,05). Положительный знак разницы указывает на то, что значения экспрессии белков были выше стандартного значения (0) в группе, получавшей амигдалин.

Обсуждение:

• этом исследовании мы обнаружили роль амигдалина, экстрагированного из косточек абрикоса, в качестве профилактического препарата плоскоклеточного рака, индуцированного в буккальном мешке хомяков. Амигдалин состоит из двух молекул глюкозы, одной единицы бензальдегида и синильной кислоты (HCN). Бензальдегид и синильная кислота обладают противоопухолевыми свойствами. Амигдалин использовался для лечения различных типов рака (9-11, 16-20).

• этом исследовании амигдалин, который применялся перорально в дозе 200 мг/кг в течение 3,5 месяцев, значительно подавлял начало развития плоскоклеточного рака у хомяков (15, 21, 22).

Изучая обзоры литературы, мы не обнаружили предыдущих исследований о профилактической роли амигдалина при плоскоклеточном раке или других видах рака.

Новые исследования подтвердили роль этого препарата в лечении различных видов рака человека. Его роль была связана с понижением регулируемого эффекта таких белков, как BCL2 (апоптозный белок) и повышением экспрессии BAX (антиапоптический белок). (6, 9, 11, 18, 20, 22-25).

Заключение:

Что касается злокачественных опухолей и их лечения, исследования сегодня направлены на таргетную терапию, а не на традиционные методы лечения. Дополнительные исследования и исследования должны принять во внимание эту точку зрения. Кроме того, более важно иметь возможность предотвращать возникновение подобных заболеваний среди лиц, имеющих склонность к развитию таких злокачественных новообразований.

В заключение следует отметить, что Амигдлайн заслуживает дальнейшей оценки своей профилактической роли.

Использованная литература:

1. Ллевеллин К.Д., Джонсон Н.В., Варнакуласурия К.А. Факторы риска плоскоклеточного рака полости рта у молодых

людей: комплексный обзор литературы. Оральная онкология. [Исследовательская поддержка, за пределами США

Правительственный обзор]. Июль 2001 г.;37(5):401-18.

2.Асили С., Фатхи Казеруни А., Агагазвини Л., Салигх Рад Х.Р., Пираеш Исламиан Дж. Магнитно-резонансная томография

• динамическим контрастом (DCE-MRI) и диффузионно-взвешенная магнитно-резонансная томография (DWI) для дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез. Журнал биомедицинской физики и инженерии. Декабрь

2015 г.;5(4):157-68.

Чанг Х.К., Ли Дж.В., Ким Ю.С., Ким Х., Ли М.Х. и др. Амигдалин подавляет 3. индуцированную липополисахаридом экспрессию

циклооксигеназы-2 и индуцибельной синтазы оксида азота в клетках микроглии мыши BV2. Нейрол Рез. [Поддержка сравнительных

исследований, правительство за пределами США]. 2007;29

Приложение 1:S59-64.

Боларинва И.Ф., Орфила С., Морган М.Р. Разработка и применение 4. иммуноферментного анализа (ИФА) для количественного определения амигдалина, цианогенного гликозида, в пищевых продуктах. J Agric Food Chem. 9 июля 2014 г.;62(27):6299-305.

Боларинва И.Ф., Орфила С., Морган М.Р. Содержание амигдалина в семенах, ядрах и пищевых продуктах 5.

коммерчески доступен в Великобритании. Пищевая хим. 2014;152:133-9.

1. Сонг З, Сюй С. Расширенные исследования противоопухолевого действия амигдалина. J Рак Res Ther. [Исследовать

Поддержка, Обзор правительства за

пределами США]. 10 августа 2014 г. Приложение 1:3–7.

Корман ДБ. Альтернативные средства лекарственной терапии рака: летрил. Вопр Онкол. [Обзор]. 7. 2012;58(5):698-704. 8.

Чанг Х.К., Шин М.С., Ян ХИ, Ли Дж.В., Ким Ю.С., Ли М.Х. и др. Амигдалин индуцирует апоптоз посредством регуляции экспрессии Bax и Bcl-2 в клетках рака простаты человека DU145 и LNCaP. Биол Фарм Булл. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США]. 2006 августа;29(8):1597-602.

Ли Х.М., Мун А. Амигдалин регулирует апоптоз и адгезию в тройной негативной молочной железе Hs578T 9.

Раковые клетки. Биомол Тер (Сеул). Январь 2016 г.;24(1):62-6.

1. Макаревич Дж., Рутц Дж., Юнгель Э., Каульфус С., Цаур И., Нельсон К. и др. Амигдалин влияет на адгезию и инвазию клеток рака мочевого пузыря in vitro. ПлоС один. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США]. 2014;9(10):e110244.

1. Чен Ю, Ма Дж, Ван Ф, Ху Дж, Цуй А, Вэй С и др. Амигдалин индуцирует апоптоз в клетках линии клеток рака шейки матки человека HeLa. Иммунофармакол Иммунотоксикол. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США]. Февраль 2013

г.;35(1):43–51.

1. Здроевич З., Отлевска А., Хакемер П. [Амигдалин - структура и клиническое значение]. Пол

Меркур Лекарски. Май 2015 г.;38(227):300-3.

Ли Х., Накашима Т., Танака Т., Чжан Ю.Дж., Ян С.Р., Куно И. Два новых мальтольных гликозида и 13 цианогенных гликозидов из Elsholtzia Rugulosa Hemsl. J Nat Med. Январь 2008 г.;62(1):75-8.

1. Боларинва И.Ф., Орфила С., Морган М.Р. Определение амигдалина в семенах яблок, свежих яблоках и переработанных яблочных соках. Пищевая хим. 1 марта 2015 г.; 170: 437-42.

Бромли Дж., Хьюз Б.Г., Леонг Д.К., Бакли Н.А. Опасное для жизни взаимодействие между 15. дополнительными лекарствами: токсичность цианидов после приема амигдалина и витамина С. Анналы фармакотерапии. Сентябрь 2005 г.; 39 (9): 1566-9.

1. Ли Н, Чен X, Ляо Дж, Ян Г, Ван С, Джозефсон Ю и др. Ингибирование 7,12-

диметилбенз[а]антрацен (ДМБА)-индуцированный оральный канцерогенез у хомяков чаем и куркумином.

Канцерогенез. [Исследовательская поддержка, правительство США, PHS]. 2002 августа;23(8):1307-13.

1. Ха У.С., Бэ В.Дж., Ким С.Дж., Юн Б.И., Хон Ш., Ли Дж.И. и др. Антоцианин индуцирует апоптоз клеток DU-145 in vitro и ингибирует

рост ксенотрансплантата рака простаты. Медицинский журнал Йонсей. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США]. Январь 2015 г.;56(1):16–23.

Пак Х.Дж., Юн С.Х., Хан Л.С., Чжэн Л.Т., Юнг К.Х., Ум Ю.К. и др. Амигдалин ингибирует гены, связанные с клеточным

циклом в клетках рака толстой кишки человека SNU-C4. Мир Дж Гастроэнтерол. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США].

• сентября 2005 г.; 11 (33):

Цянь Л., Се Б., Ван Й., Цянь Дж. Опосредованное амигдалином ингибирование клеток немелкоклеточного рака легких 5156-61. 19. Инвазия in vitro. Международный журнал клинической и экспериментальной патологии. 2015;8(5):5363-70.

1. Юнгель Э., Томас А., Рутц Дж., Макаревич Дж., Цаур И., Нельсон К. и др. Амигдалин подавляет рост

клеток почечно-клеточного рака in vitro. Int J Mol Med. Февраль 2016 г.;37(2):526-32.

1. Адевуси С.Р., Оке О.Л. О метаболизме амигдалина. 1. ЛД50 и биохимические изменения у крыс. Канадский журнал физиологии

• фармакологии. Сентябрь 1985 г.;63(9):1080-3.

1. Чанг Л.В., Чжу Х.П., Ли В.Б., Лю ХК, Чжан QS, Чэнь Х.Б. Защитное действие амигдалина на альвеолярные эпителиальные клетки II типа, подвергнутые гипероксии, выделенные из легких недоношенных крыс in vitro. Чжунхуа эр ке за чжи Китайский педиатрический журнал. [Исследовательская поддержка, правительство за пределами США]. 2005 февраль;43(2):118-23. 23.

Хён-Гён ЧАН М-СС, Хе-и др. Амигдалин индуцирует апоптоз посредством регуляции Bax Экспрессия Bcl-2 в клетках рака простаты человека DU145 и LNCaP. Биол Фарм. 2006.

Журнал стоматологических и медицинских наук IOSR (IOSR-JDMS)

электронный ISSN: 2279-0853, p-ISSN: 2279-0861. Том 15, выпуск 2, версия. IX (февраль 2016 г.), стр. 75–79, www.iosrjournals.org.

Эффект амигдалина при лечении плоскоклеточного рака

индуцированный в буккальном мешке золотого сирийского хомяка

Амира Нур, доктор медицинских наук, магистр наук

1 Базель Азар, доктор медицинских наук, магистр наук

2 Анас Рабата, доктор медицинских наук, магистр наук

3 Проф.Ахмад Манадили, доктор медицинских наук, магистр, доктор философии

4 Кафедра патологии полости рта Дамасского университета

1Кафедра челюстно-лицевой хирургии Дамасского университета

2 Институт стоматологии и стоматологии Университета Палацкого

2 Кафедра патологии полости рта Дамасского университета

3 Кафедра оральной гистологии Масариковского университета

3 Кафедра патологии полости рта Дамасского университета

В последнее время научные исследования сосредоточились на альтернативной и комплементарной медицине как широко распространенном методе лечения многих заболеваний, включая рак. Рак, который считается опасным для жизни заболеванием, поражает пациентов во всем мире. Традиционная медицина до сих пор не обеспечивает пациентам окончательного и абсолютного решения их страданий, особенно в терминальных случаях рака. Многие люди используют альтернативные и естественные методы, чтобы максимально уменьшить боль и побочные эффекты этой ужасной болезни. Амигдалин, извлеченный из семян абрикоса и миндаля, обсуждается как настоящее лекарство от рака и многих других заболеваний. Поэтому с помощью этого исследования мы хотели оценить эффективность амигдалина в лечении плоскоклеточного рака, наиболее распространенной карциномы полости рта, индуцированной у сирийского хомяка, и определить, каким образом это вещество останавливает раковые клетки.

Материалы и методы:20 хомяков были разделены на две группы: группу больных (10 хомяков), которую лечили амигдалином, и контрольную группу (10 хомяков), которая не получала никакого лечения. Использованный канцерогенный материал представлял собой (DMPA), а иммуногистохимические пятна - P53 и Ki67.

Результаты и выводы:Существует значительная статистическая разница между двумя группами как для P53, так и для Ki67. В заключение отметим, что амигдалин оказывает терапевтический эффект при лечении плоскоклеточного рака, индуцируя апоптоз раковых клеток.

Ключевые слова:Плоскоклеточный рак, Амигдалин, альтернативная терапия, сирийский хомяк, клеточный цикл, P53, Ki67.

Введение:

Злокачественные опухоли являются основными заболеваниями, наносящими серьезный вред здоровью человека.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила его в список основных заболеваний, представляющих серьезную угрозу здоровью человека.

Плоскоклеточный рак полости рта (OSCC) составляет 95% всех форм рака головы и шеи и более.

за последнее десятилетие его заболеваемость возросла на 50%. Канцерогенез полости рта представляет собой многостадийный процесс, который одновременно включает предраковые поражения, инвазию и метастазирование. Деградация клеточного цикла и пролиферация злокачественных клеток приводит к утрате механизмов контроля, обеспечивающих нормальную функцию тканей (1).

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи (SCCHN) возникает в результате множественных молекулярных событий, вызванных воздействием различных привычек, таких как табакокурение и употребление алкогольных напитков, под влиянием факторов окружающей среды, возможно, в некоторых случаях вирусов, на фоне наследственной резистентности или восприимчивости. Плоскоклеточный рак полости рта имеет аналогичную этиологию. Генетические повреждения затрагивают многие хромосомы и гены, включая онкогены и гены-супрессоры опухолей, и именно накопление таких генетических повреждений, возможно, наряду с нарушением способности восстанавливать эти повреждения (в некоторых случаях это наследственный признак), по-видимому, приводит к карциноме у в некоторых случаях, иногда через клинически очевидное предраковое или потенциально злокачественное поражение. В этом сообщении рассматриваются достижения в понимании этой сложной и быстро развивающейся области исследований за последнее десятилетие (2).

Плоскоклеточный рак полости рта (ПКР) считается первично локализованным заболеванием, отдаленные метастазы встречаются нечасто. В литературе сообщается о растущем количестве сообщений о случаях, связанных с необычными участками отдаленных метастазов карциномы полости рта. Вероятно, это связано с улучшением контроля над раком в первичном очаге, что увеличивает вероятность развития отсроченного метастазирования. В одной статье представлен случай 58-летней женщины, которая отказалась от хирургического лечения по поводу очень агрессивного ПКР альвеолярного гребня нижней челюсти. Опухоль не ответила на химиотерапию или лучевую терапию, и у пациента появились метастазы в черепные кости примерно через 1 год после первоначального диагноза. Расположение первичной опухоли (рядом с костью), а также отказ пациента от предложенного лечения могли привести к гематологическому распространению злокачественных клеток, что привело к отдаленному метастазированию (3).

• настоящее время многие исследования показывают, что 4-6% случаев рака полости рта возникают в возрасте моложе 40 лет. При изучении факторов риска в этой возрастной группе было отмечено, что они не связаны с курением или употреблением алкоголя, которые составляют основные факторы риска в старших возрастных группах. Предполагается, что предрасположенность к генетической

нестабильности является вероятной причиной (4).

Плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC) — заболевание людей среднего и пожилого возраста. Однако в последнее время сообщалось о повышении заболеваемости HNSCC у молодых людей в возрасте до 45 лет. В нашем поиске литературы мы сосредоточились на эпидемиологии и этиологии HNSCC у взрослых в возрасте до 45 лет.

HNSCC у молодых людей связан с более высоким уровнем заболеваемости среди некурящих, более низким соотношением женщин и мужчин, более высоким процентом опухолей полости рта и ротоглотки и меньшим количеством вторичных первичных опухолей. Однако, помимо традиционных факторов риска, связанных с употреблением табака и алкоголя, причины возникновения этих видов рака у молодых людей остаются неясными. Агенты, которые могут способствовать риску, включают инфекцию подтипами вируса папилломы человека высокого риска, а также генетические факторы или статус иммунодефицита. Ожидаемый рост заболеваемости и смертности среди молодых людей с HNSCC может стать серьезной проблемой общественного здравоохранения, если текущие тенденции сохранятся, особенно образ жизни, который может способствовать развитию этого заболевания (5).

Исследование вируса папилломы человека и его экспрессии в нормальной слизистой оболочке полости рта и некоторых заболеваниях полости рта показало, что вирус папилломы человека все чаще выявляется в нормальной слизистой оболочке полости рта, доброкачественной лейкоплакии, интраэпителиальной неоплазии, плоскоклеточной карциноме и бородавчатой карциноме. Он выявлялся при плоскоклеточном раке полости рта значительно чаще в исследованиях, в которых использовался анализ с высокой чувствительностью (полимеразная цепная реакция), чем в исследованиях, в которых использовались анализы с умеренной чувствительностью (например, Саузерн-блот-гибридизация) и анализы с низкой чувствительностью (например, иммуногистохимия, гибридизация in situ). ). ДНК вируса папилломы человека значительно чаще обнаруживалась в замороженной плоскоклеточной карциноме полости рта, чем в ткани, залитой в парафин. В исследованиях, в которых анализировалось использование химических кофакторов, употребление табака и алкоголя чаще ассоциировалось с плоскоклеточным раком полости рта, чем с наличием вируса папилломы человека. Однако разница не была существенной. Генотипы вируса папилломы человека высокого риска имеют значительную связь с плоскоклеточным раком полости рта (6).

Мутация, дезактивация и нарушение регуляции экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолей могут быть участвует в патогенезе плоскоклеточного рака полости рта (SCC). Деактивация гена-супрессора опухолей р53 обеспечивает пролиферацию клеток и блокирует апоптоз злокачественных кератиноцитов полости рта. Мутация онкогена ras приводит к постоянной митогенной передаче сигналов. Повышенная экспрессия c-Myc в присутствии факторов роста обеспечивает дополнительный пролиферативный сигнал. Утрата функции гена-супрессора опухолей ретинобластомы (Rb) может способствовать гиперпролиферации кератиноцитов полости рта, и недавние данные свидетельствуют о том, что для опухолевого процесса необходима одновременная деактивация как р53, так и Rb. Повышенная экспрессия Bcl-2 и пониженная экспрессия Fas ингибируют апоптоз опухолевых клеток и могут вызывать устойчивость к цитотоксическим препаратам и Т-клеточную цитотоксичность соответственно. Экзогенные мутагены, такие как табак, алкоголь и вирусные онкогены, могут вызывать изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолей в некоторых случаях плоскоклеточного рака полости рта. Подчеркивается влияние этих механизмов на будущие методы лечения плоскоклеточного рака полости рта (7).

• последние годы разработка противоопухолевых препаратов постепенно трансформировалась от цитотоксических препаратов к повышению селективности препаратов, преодолению множественной лекарственной устойчивости, разработке новых препаратов с низкой токсичностью и высокой специфичностью.

Амигдалин еще называют горьким абрикосом, лаэтрилом, миндалем. Это цианогенное соединение, принадлежащее к

группа ароматических цианогенных гликозидов. Его молекулярная формула: C.20ЧАС27НЕТ11, молекулярная масса 457,42.

Химическая структура: D-манделонитрил-β-D-глюкозид-6-β-глюкозид. Амигдалин широко распространен в растениях, особенно в семенах розоцветных растений, например, абрикоса, персика, вишни, сливы и др. (8, 9).

Сам по себе амигдалин нетоксичен, но при разложении некоторыми ферментами образует HCN, который является

ядовитое вещество (9). Многочисленные исследования подтвердили, что амигдалин оказывает противокашлевое и противоастматическое действие, а также влияет на пищеварительную систему. Кроме того, фармакологические эффекты также включают антиатерогенное действие, ингибирование интерстициального фиброза почек, предотвращение легочного фиброза, устойчивость к повреждению легких, вызванному гипероксией, иммуносупрессию, иммунную регуляцию, противоопухолевое, противовоспалительное и противоязвенное действие (10) (11) (12) (13)

Его использовали для лечения астмы, бронхита, эмфиземы, проказы, колоректального рака и витилиго (11). Амигдалин разлагался до синильной кислоты, которая является противоопухолевым соединением, и бензальдегида, который может вызывать обезболивающее действие, поэтому его можно использовать используется для лечения рака и облегчения боли (14).

Ученые указывают на использование амигдалина при лечении рака. Новое исследование изучило корреляцию между амигдалином и раком простаты. Было показано, что амигдалин индуцирует апоптотическую гибель клеток у клетки рака предстательной железы человека DU145 и LNCaP путем активации каспазы-3 посредством подавления Bcl-2, антиапоптотического белка, и повышения регуляции Bax, проапоптотического белка (14).

Другое исследование изучало, как амигдалин может индуцировать апоптоз в клетках линии клеток рака шейки матки человека HeLa. В клетках HeLa, обработанных амигдалином, развивались типичные апоптотические изменения. Развитие апоптоза в клетках, обработанных амигдалином, было подтверждено двойным окрашиванием обработанных амигдалином клеток аннексином V-FITC и йодидом пропидия (PI) наряду с увеличением активности каспазы-3 в этих клетках (15).

Эффект амигдалина изучался при заболеваниях, отличных от рака, таких как легочный фиброз. В исследовании на крысах экспериментальные группы получали внутрибрюшинное введение амигдалина (15 мг/кг/день). Крыс забивали через 7, 14 и 28 дней после введения блеомицина. Амигдалин может снижать интенсивность пиков дифференциально экспрессируемых белков в сыворотке крыс (10).

Амигдалин эффективен для облегчения воспалительной боли и, следовательно, может использоваться в качестве анальгетика с противовоспалительными средствами.

ноцицептивное и противовоспалительное действие. Проведено исследование антиноцицептивного действия амигдалина, выделенного из Prunus Armeniaca, на крысах. Внутримышечное введение амигдалина достоверно уменьшало вызванную формалином тоническую боль как на ранней (первые 10 мин после инъекции формалина), так и на поздней фазе (10–30 мин после первичной инъекции формалина). На поздней стадии амигдалин уменьшал боль, вызванную формалином, дозозависимым образом в диапазоне доз менее 1 мг/кг (16).

• исследовании in vitro оценивалась противовоспалительная и обезболивающая активность амигдалина. клеточная линия, индуцированная липополисахаридом (ЛПС), и модель крысы с артритом голеностопного сустава, индуцированным каррагинаном. Амигдалин значительно ингибировал экспрессию мРНК TNF-альфа и IL-1beta в обработанных LPS клетках RAW 264.7. Амигдалин (0,005, 0,05 и 0,1 мг/кг) вводили внутримышечно сразу после индукции каррагинан-индуцированной артритной боли у крыс, а антиартритный эффект амигдалина оценивали путем измерения соотношения весового распределения несущих сил обоих стопы и окружность лодыжки, а также путем анализа уровней экспрессии трех молекулярных маркеров боли и воспаления (c-Fos, TNF-альфа и IL-1бета) в спинном мозге. Гипералгезия пораженной артритом лодыжки наиболее значительно облегчалась при инъекции 0,005 мг/кг амигдалина. При этой дозировке экспрессия c-Fos, TNF-альфа и IL-1бета в спинном мозге значительно подавлялась. Однако при дозировке более 0,005 мг/кг обезболивающего эффекта амигдалина не наблюдалось. Таким образом, лечение амигдалином эффективно облегчало реакцию на лечение ЛПС в клетках RAW 264.7 и каррагинан-индуцированный артрит у крыс и может служить анальгетиком для облегчения воспалительной боли (17).

Исследование in vitro изучило влияние амигдалина на рост клеток рака мочевого пузыря.

линии (UMUC-3, RT112 и TCCSUP). Исследовали рост опухоли, пролиферацию, клональный рост и прогрессирование клеточного цикла. Изученными белками, регулирующими клеточный цикл, были cdk1, cdk2, cdk4, циклин A, циклин B, циклин D1, p19, p27. Амигдалин в зависимости от дозы уменьшал рост и пролиферацию во всех трех клеточных линиях рака мочевого пузыря, что отражалось в значительной задержке прогрессирования клеточного цикла и остановке G0/G1. Таким образом, амигдалин может блокировать рост опухоли путем понижающей модуляции cdk2 и циклина А (18).

В другом исследовании сто семьдесят восемь пациентов с раком получали амигдалин плюс

Программа «метаболической терапии», состоящая из диеты, ферментов и витаминов. Подавляющее большинство этих пациентов до лечения находились в хорошем общем состоянии. Одна треть ранее не получала химиотерапию. Никакой существенной пользы с точки зрения излечения, улучшения или стабилизации рака, улучшения симптомов, связанных с раком, или увеличения продолжительности жизни не наблюдалось. В этом исследовании рекомендуется, чтобы пациенты, подвергшиеся воздействию этого агента, были проинструктированы об опасности отравления цианидами, а уровень цианида в их крови должен тщательно контролироваться, поскольку амигдалин является токсичным препаратом, который неэффективен при лечении рака (19).

Новое исследование показало, что амигдалин ингибирует гены, связанные с клеточным циклом в клетках рака толстой кишки человека SNU-C4. Микрочип показал, что амигдалин подавляет активность, особенно генов, принадлежащих к категории клеточного цикла. Анализ ПЦР в реальном времени (ОТ-ПЦР) показал, что уровни мРНК этих генов также снижались при лечении амигдалином в клетках рака толстой кишки человека SNU-C4. Таким образом, это позволяет предположить, что амигдалин оказывает противораковое действие посредством понижающей регуляции генов, связанных с клеточным циклом, в клетках рака толстой кишки человека и может использоваться в качестве терапевтического противоракового препарата (20).

Новое передовое исследование противоопухолевого эффекта амигдалина показало, что амигдалин является естественным

продукт, обладающий противоопухолевой активностью, меньшим количеством побочных эффектов, широкодоступный и относительно недорогой. Все эти особенности делают амигдалин многообещающим противоопухолевым препаратом в сочетании с препаратами условной химиотерапии, которые могут оказывать синергический эффект, что дает новые идеи для разработки новых противораковых препаратов (9).

1. Материалы и методы:

Образец исследования:в него вошли 10 золотистых сирийских хомяков, которые были разделены на две группы: группу случаев, в которой рак был вызван в буккальном мешке, а в качестве лечения применялся амигдалин. Вторая была контрольной группой, в которой был вызван рак, но лечение не проводилось.

Амигдалин: Препарат был извлечен в лаборатории химического коллажа Дамасского университета из косточек горького абрикоса, затем полученный порошок растворяли в дистиллированной воде и готовили для инъекции в брюшину.

Канцерогенный агент: это ДМБА, полициклический ароматический углеводородный канцероген, который наносили на слизистую оболочку щечной сумки хомяков с помощью малярной кисти.

шрамирование: хомячков второй группы умерщвляли через 14 недель, предполагаемый период, в течение которого индуцируется рак в буккальном мешке. В то время как хомяки в основной группе начали получать амигдалин, инъецированный в брюшину, через 14 недель после того, как в их сумке были обнаружены язвы карциномы. Оно длилось 21 день — рекомендуемый период в различных исследованиях.

Образец окрашивания: Образцы были получены и окрашены традиционными красителями (гематоксилином и эозином), затем

были окрашены двумя иммуногистохимическими красителями: P53 и Ki67.

Статистика:

Т-тест Стьюдента использовался для двух отдельных групп, чтобы сравнить экспрессию P53 и Ki67 между группой, принимавшей витамин, и группой больных раком.

1. Обсуждение:

Предполагается, что амигдалин, как дополнительное и натуральное вещество, является терапевтическим средством при многих заболеваниях. Было проведено множество исследований с целью повышения его эффективности при лечении воспалительных заболеваний, а также различных видов рака. Тем не менее, он по-прежнему является потенциально ядовитым материалом из-за выброса цианида в результате его разложения. Кроме того, в литературе недостаточно доказанных данных, чтобы заявить о самом абсолютном механизме действия этого вещества внутри раковых клеток.

Мы провели это исследование, индуцируя плоскоклеточную карциному, как наиболее распространенную карциному ротовой полости, в буккальном мешке золотого сирийского хомячка, используя ДМБА в качестве канцерогенного агента. Затем индуцированный рак лечили инъекцией амигдалина в брюшину.

Амигдалин состоит из двух молекул глюкозы, одной из которых является бензальдегид, который является болеутоляющим средством.

• одна синильная кислота, которая считается противоопухолевым соединением.

• настоящем исследовании противоопухолевые эффекты амигдалина были изучены путем обнаружения митотического

индекс и путь P53 после лечения индуцированной карциномы, сравнивая результаты с результатами контрольной группы.

Ki67 был почти отрицательным у хомяков, получавших амигдалин, тогда как в группе больных раком он был повышен.

P53 также был отрицательным в группе лечения по сравнению с его высоким значением в группе рака.

• литературе нет статей, в которых упоминался бы митотический индекс при изучении влияния

амигдалин, ни путь P53 не изучались.

Клетки рака простаты, обработанные амигдалином, демонстрировали несколько морфологических характеристик.

апоптоз. Исследование показало, что амигдалин увеличивает экспрессию Bax, проапоптотического белка, снижает экспрессию Bcl-2, антиапоптотического белка, и увеличивает активность фермента каспазы-3 в клетках рака простаты

(14).

Тот же путь белков BAX был изучен в клетках рака шейки матки (клетки HeLa), показав

что в клетках HeLa, обработанных амигдалином, развивались типичные апоптотические изменения. (15)

Другое исследование объяснило влияние амигдалина на блокирование рака мочевого пузыря за счет уменьшения циклина А и циклин-зависимой киназы (cdk2), белков, регулирующих клеточный цикл в раковых клетках.

1. Заключение:

• заключение мы обнаружили, что амигдалин индуцирует апоптоз в клетках, подавляя экспрессию P53. Кроме того, амигдалин снижает уровень митотического индекса (Ki67) в этих клетках.

Благодарности:

Это исследование было поддержано грантом Дамасского университета, факультета стоматологии, кафедры патологии полости рта.

Рекомендации

• Ривера С., Венегас Б. Гистологические и молекулярные аспекты плоскоклеточного рака полости рта (обзор). Письма об онкологии. 2014;8(1):7-11. Электронная публикация

25.06.2014.

• Скалли С., Филд Дж. Генетические аберрации при плоскоклеточном раке головы и шеи (SCCHN) в отношении рака полости рта (обзор). Международный журнал онкологии. 1997;10(1):5-21. Электронная публикация 1 января 1997 г.

• Такахама А.-младший, Корреа М.Б., де Алмейда О.П., Лопес М.А. Плоскоклеточный рак полости рта, метастазирующий в кость черепа: описание случая и обзор литературы. Общая стоматология. 2014;62(2):59-61. Электронная публикация 07.03.2014.

• Ллевеллин К.Д., Джонсон Н.В., Варнакуласурия К.А. Факторы риска плоскоклеточного рака полости рта у молодых людей: комплексный обзор литературы. Оральная онкология. 2001;37(5):401-18. Электронная публикация 30 мая 2001 г.

• Майхжак Е., Шибяк Б., Вегнер А., Пиенковски П., Паздровски Дж., Лучевски Л. и др. Плоскоклеточный рак полости рта и ротоглотки у молодых людей: обзор литературы. Радиология и онкология. 2014;48(1):1-10. Электронная публикация 4 марта 2014 г.

• Миллер К.С., Уайт ДК. Экспрессия вируса папилломы человека в слизистой оболочке полости рта, предраковых состояниях и плоскоклеточном раке: ретроспективный обзор литературы. Хирургия полости рта, оральная медицина, патология полости рта, радиология полости рта и эндодонтия. 1996;82(1):57-68. Электронная публикация, 1 июля 1996 г.

• Шугерман П.Б., Джозеф Б.К., Сэвидж Н.В. Обзорная статья: Роль онкогенов, генов-супрессоров опухолей и факторов роста при плоскоклеточном раке

полости рта: случай апоптоза и пролиферации. Заболевания полости рта. 1995;1(3):172-88. Электронная публикация 1 сентября 1995 г.

• Хольцбехер, доктор медицинских наук, Мосс М.А., Элленбергер Х.А. Содержание цианидов в препаратах лаэтрила, семенах абрикоса, персика и яблока. Журнал токсикологии Клиническая токсикология. 1984;22(4):341-7. Электронная публикация 1 января 1984 г.

• Сонг З, Сюй С. Расширенные исследования противоопухолевого действия амигдалина. Журнал исследований и терапии рака. 2014;10 Приложение 1:3-7. Электронная публикация 11 сентября 2014 г.

• Ду Х.К., Сун ФК, Чжоу Х, Ли Х, Чжан Дж.П. Влияние амигдалина на белковый биомаркер сыворотки при фиброзе легких у крыс, индуцированных блеомицином. Чжунхуа лао донг вэй шэн чжи йе бин за чжи = Чжунхуа лаодун вэйшэн чжиебинг зажи = Китайский журнал промышленной гигиены и профессиональных заболеваний. 2010;28(4):260-3. Электронная публикация 15 мая 2010 г.

• Чанг Х.К., Ян Х.И., Ли Т.Х., Шин М.К., Ли М.Х., Шин М.С. и др. Экстракт спермы Armycae подавляет липополисахаридиндуцированную экспрессию циклооксигеназы (коррекция циклоозигеназы)-2 и индуцибельной синтазы оксида азота в клетках микроглии мыши BV2. Биологический и фармацевтический вестник. 2005;28(3):449-54. Электронная публикация 4 марта 2005 г.

• Мирмиранпур Х., Хагани С., Занди А., Халилзаде О.О., Герайеш-Неджад С., Мортеза А. и др. Амигдалин ингибирует ангиогенез в культивируемых эндотелиальных клетках диабетических крыс. Индийский журнал патологии и микробиологии. 2012;55(2):211-4. Электронная публикация 10 июля 2012 г. Чан Тай. Вероятный случай амигдалин-

• индуцированной периферической нейропатии у вегетарианца с дефицитом витамина B12. Терапевтический лекарственный мониторинг. 2006;28(1):140-1. Электронная публикация 19 января 2006 г.

• Чанг Х.К., Шин М.С., Ян ХИ, Ли Дж.В., Ким Ю.С., Ли М.Х. и др. Амигдалин индуцирует апоптоз посредством регуляции экспрессии Bax и Bcl-2 в клетках рака простаты человека DU145 и LNCaP. Биологический и фармацевтический вестник. 2006;29(8):1597-602. Электронная публикация 2 августа 2006 г.

• Чен Ю, Ма Дж, Ван Ф, Ху Дж, Цуй А, Вэй С и др. Амигдалин индуцирует апоптоз в клетках линии клеток рака шейки матки человека HeLa. Иммунофармакология и иммунотоксикология. 2013;35(1):43-51. Электронная публикация 10.11.2012.

• Хван Х.Дж., Ким П., Ким С.Дж., Ли Х.Дж., Шим И., Инь К.С. и др. Антиноцицептивный эффект амигдалина, выделенного из Prunus Armeniaca, на боль, вызванную формалином, у крыс. Биологический и фармацевтический вестник. 2008;31(8):1559-64. Электронная публикация 2 августа 2008 г.

• Хван Х.Дж., Ли Х.Дж., Ким СиДжей, Шим И, Хам Д.Х. Ингибирующее действие амигдалина на экспрессию мРНК TNF-альфа и IL-1beta, индуцируемую липополисахаридами, и каррагинан-индуцированный артрит крыс. Журнал микробиологии и биотехнологии. 2008;18(10):1641-7. Электронная публикация

29.10.2008.

• Макаревич Дж., Рутц Дж., Юнгель Э., Каульфус С., Райтер М., Цаур И. и др. Амигдалин блокирует рост клеток рака мочевого пузыря in vitro за счет уменьшения циклина А и cdk2. ПлоС один. 2014;9(8):e105590. Электронная публикация 20 августа 2014 г.

• Мортель К.Г., Флеминг Т.Р., Рубин Дж., Кволс Л.К., Сарна Г., Кох Р. и др. Клинические испытания амигдалина (Лаэтрила) при лечении рака у человека. Медицинский журнал Новой Англии. 1982;306(4):201-6. Электронная публикация 28 января 1982 г.

• Пак Х.Дж., Юн С.Х., Хан Л.С., Чжэн Л.Т., Юнг К.Х., Ум Ю.К. и др. Амигдалин ингибирует гены, связанные с клеточным циклом в клетках рака толстой кишки человека SNU-C4. Всемирный журнал гастроэнтерологии: WJG. 2005;11(33):5156-61. Электронная публикация 30 августа 2005 г.